Buongiorno, scrivo in quanto vorrei sapere:
1. dove trovare informazioni sulla classificazione delle mutazioni con funzione minima e residua. Sono la stessa cosa?
2. Vorrei capire se tra di esse è inclusa anche la mutazione I507del, ma non riesco a trovare risposta.
3. Anche se non c’è ancora nulla di certo, spesso si sentono notizie di nuove terapie che se iniziate nell’infanzia rallenterebbero l’avanzare della malattia, ma a che età si potrebbe iniziare con modulatori, correttori, potenziatori?
4. Nel caso in cui fossero disponibili nuove terapie sarebbe il centro FC a proporle ai malati o gli stessi dovrebbero informarsi e farne richiesta?
Ringrazio, sperando che la risposta possa chiarire i dubbi di altri che come me si sentono un po’ disorientati.
- Mutazioni CFTR con funzione minima e mutazioni con funzione residua non sono affatto la stessa cosa. Sebbene non esista una definizione scientifica ufficiale, si può dire che le mutazioni con funzione minima (MFM) portano alla produzione di una proteina CFTR scarsa e poco o nulla funzionante, che non arriva comunque sulla membrana cellulare (un tempo erano chiamate anche mutazioni severe, perché tendono a compromettere fortemente la funzione CFTR). Sul piano clinico questo si traduce in alcuni indicatori biologici di malfunzionamento di CFTR, quando si accoppiano nel genotipo due mutazioni con funzione minima (severe): un test del sudore con valore molto elevato di cloro, prevalente la presenza di insufficienza pancreatica. In genere le MFM appartengono alla classe I e II delle mutazioni. Un elenco di mutazioni ritenute con funzione minima e come tali incluse nelle sperimentazioni in corso dei nuovi correttori VX-659 o VX-445, associati al potenziatore ivacaftor + il correttore tezacaftor, è presente nel sito dell’azienda Vertex (1) ed è riportato anche dalla Fondazione Americana, che fornisce dettagli sugli studi in corso. Sempre Vertex ha indicato come mutazioni con funzione minima quelle che non rispondono al trattamento con il potenziatore ivacaftor + tezacaftor, composto approvato con il nome di Symdeko negli USA e Symkevi in Europa (2). Ma non vi sono informazioni su quali siano i test o le prove di laboratorio che hanno portato a comporre il pannello di mutazioni includibili nei nuovi trials. Invece sarebbe importante saperlo, perché le mutazioni che portano alla sintesi di una minima (o nessuna) quantità di proteina CFTR funzionante sono molte, ma il meccanismo con cui producono questo effetto può essere molto diverso. Per esempio la mutazione G542X (classe I) porta a una minima sintesi di CFTR perché agisce con meccanismo di stop, ovvero interruzione della sintesi della catena proteica (e in un punto abbastanza precoce). Anche la mutazione N1303K (classe II) è mutazione con nulla minima sintesi di CFTR funzionante, ma agisce con meccanismo molto diverso, chiamato missenso. Il meccanismo con cui la mutazione agisce è importante ai fini dell’efficacia del farmaco? Non lo sappiamo e, quindi, per evitare false speranze, suggeriamo un atteggiamento di forte prudenza nel valutare che tutte le mutazioni comprese nella lista Vertex siano effettivamente rispondenti ai nuovi farmaci, almeno fino a quando non si avranno maggiori informazioni, derivate da pubblicazioni scientifiche e non da comunicati stampa dell’azienda produttrice.
Le mutazioni con funzione residua (MFR) invece sono quelle che consentono la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante e il suo arrivo sulla membrana cellulare per agire come canale per il trasporto di cloro: una volta lì, il canale può avere una ridotta capacità di trasporto (mutazioni di classe IV) oppure essere quantitativamente scarso (classe V) oppure non ben ancorato (instabile) sulla membrana (classe VI). Oltre a questo, va detto che proprio per effetto del parziale funzionamento di CFTR, i malati con una MFR nel genotipo presentano alcune caratteristiche cliniche: al test del sudore il cloro non è elevatissimo; i sintomi della malattia sono per lo più moderati a livello polmonare e, nella maggioranza dei casi, il pancreas si conserva funzionante. Le MFR hanno una particolare frequenza in Italia: secondo una recente ricerca hanno almeno una MFR nel genotipo circa il 15% dei malati italiani.
Fra le mutazioni con funzione residua non sono comprese le mutazioni con difetto di gating (classe III, un tempo pure queste chiamate anche severe), che consentono che la proteina arrivi sulla membrana e faccia da canale, però con tempi di apertura molto ridotti, tanto da condizionare manifestazioni importanti di malattia. Molte mutazioni con difetto di gating e così pure molte delle mutazioni con funzione residua sono trattabili con il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco). Invece per le mutazioni con funzione minima sono necessari i correttori, a cui però viene aggiunto il potenziatore: lumacaftor+ Ivacaftor (Orkambi), oppure tezacaftor+ ivacaftor (Symkevi). Infatti, oggi la ricerca punta alla pluri-associazione di molecole: due correttori + un potenziatore (studi clinici in corso), a cui potrà essere aggiunto eventualmente anche uno stabilizzatore e un amplificatore, questi ultimi in fase ancora di studio preclinico. Questo perché la stessa mutazione può produrre una proteina con difetti multipli (per esempio di II e III classe nel caso di F508del), inoltre lo stesso soggetto può avere nel genotipo una mutazione con funzione minima e una con funzione residua.
2. La mutazione I507del è presente nell’elenco Vertex delle mutazioni cosiddette con funzione minima includibili nel trial clinico con i nuovi correttori VX-445 o VX-659 associati a Tezacaftor + Lumacaftor (1). Per altre notizie su I507del si può vedere una risposta già pubblicata (3). Attenzione: è importante anche l’altra mutazione presente nel genotipo (che nella domanda non ci viene detta) perché nei trial in corso accanto ad una mutazione con funzione minima deve esserci sempre F508del.
3. I modulatori di mutazioni CFTR (correttori, potenziatori, amplificatori) andrebbero iniziati il più precocemente possibile, fin dai primi mesi di vita. I due farmaci già approvati da AIFA in Italia sono la combinazione Orkambi (correttore Lumacaftor + potenziatore Ivacaftor) e il potenziatore Kalydeco (Ivacaftor)..Orkambi è prescrivibile e rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale dai 6 anni in su, ma in condizioni particolari (fascia C) può essere prescritto anche a bambini al di sopra dei 2 anni . Kalydeco è prescrivibile e rimborsabile dai 2 anni in su. Sempre per Kalydeco è in corso negli USA la sperimentazione in bambini al di sotto dei 12 mesi, mentre già si conoscono buoni risultati del trial clinico realizzato in bambini tra 1 e 2 anni.
4. Nel caso in cui ci siano nuove terapie indicate per pazienti che fanno riferimento a quel centro, sono i medici del centro che hanno il compito di informarli. Così pure hanno il compito di valutare se c’è indicazione a inserirli nei trial clinici in corso, secondo le caratteristiche d’inclusione richieste dal trial.
1) www.vrtx.com/sites/default/files/VX659VX445Ph3MFmutations.pdf
2) Symdeko e Symkevi, stesso farmaco: stato delle approvazioni in Europa, 29/08/2018
3) A proposito di una mutazione rara, la DI507, vicina nel gene e simile alla più comune DF508, 02/07/2015
4) www.medicoeleggi.com/argomenti000/italia2018/410197-a.htm
G. Borgo
