Ho una bimba che ha 2 mutazioni identificate con test genetico e precisamente N1303K e L997F.
Il test del sudore, fatto 2 volte, una alla nascita e una poco tempo fa a 5 anni di vita, evidenziava un risultato pari a 28, cioè nemmeno nel “range” borderline. Volevo sapere: sarebbe cambiato qualcosa se il test del sudore fosse risultato con un valore superiore a 60 cioè malattia conclamata? Grazie.
Se il risultato del test del sudore fosse stato oltre la soglia dei valori normali, la diagnosi di fibrosi cistica avrebbe avuto un fondamento molto consistente: perchè il test del sudore è ancora oggi il test fondamentale per fare diagnosi di FC, più importante anche dei risultati del test genetico.
Infatti il test genetico segnala a volte la presenza di “varianti” del gene CFTR, di cui non si conoscono gli effetti: non si sa se queste varianti siano la causa di sintomi tipici della FC (e quindi siano vere e proprie “mutazioni”) oppure non diano alcun disturbo (e quindi siano “varianti innocue”). L’esperienza accumulata sul test del sudore rende invece, in generale, i suoi risultati più correttamente interpretabili (tranne nell’area incerta dei risultati border-line, che riguarda comunque un numero ristretto di casi).
Per distinguere fra varianti o mutazioni oggi c’è la possibilità di esaminare “funzionalmente” l’anomalia genetica identificata: significa andare a misurare con test specifici quanto “funziona” la proteina CFTR prodotta da quella particolare anomalia. Se la proteina CFTR funziona in maniera normale, c’è passaggio di cloro dall’interno all’esterno delle cellule epiteliali; questo passaggio genera una differenza di potenziale elettrico (il cloro alla superficie di una mucosa è un “elettrolita” con carica negativa, Cl-, e genera quindi una differenza di potenziale elettrico ed una corrente elettrica di maggiore o minore intensità, in dipendenza dalla sua concentrazione), che può essere misurata attraverso il “test dei potenziali nasali” e il “test di misura della corrente intestinale”. Se la proteina CFTR non funziona, la differenza di potenziale a livello della mucosa nasale è fortemente negativa (dell’ordine di -30 -40 milliVolt), mentre la corrente elettrica misurata nella mucosa rettale è fortemente alterata: in questo caso l’anomalia genetica viene classificata come “mutazione”, diversamente viene riconosciuta come variante innocente. Entrambi i test sono complessi e sono eseguibili solo in pochi centri altamente specializzati.
Di recente è stata pubblicata una ricerca che riporta i risultati dello studio funzionale della proteina CFTR in soggetti con mutazioni rare, fra questi un rarissimo caso di bambino con due mutazioni L997F nel genotipo (si dice: omozigote L997F) [1,2]. Nell’ipotesi che L997F fosse una mutazione, questo bambino omozigote L997F avrebbe dovuto manifestarne in pieno gli effetti. Invece il bambino, che aveva test del sudore normale, ha mostrato di avere risultati normali anche al test dei potenziali nasali e al test di misura della corrente intestinale. In pratica, questa era la dimostrazione che questo soggetto produceva una normale proteina CFTR. Infatti, dall’esame di questo caso i ricercatori hanno dedotto che L997F non altera la “conduttanza” del cloro a livello delle ghiandole del sudore (test del sudore), nelle vie aeree (potenziali nasali) e nell’intestino (corrente di corto circuito). Quindi, L997F non dà sintomi di malattia e non andrebbe considerata, come invece finora è stato fatto, una mutazione del gene CFTR (nemmeno mutazione “benigna”). Sarebbe piuttosto da considerare variante innocente, del tutto priva di conseguenze cliniche, per lo meno a livello degli organi in cui i test hanno misurato il suo funzionamento. Si tratta di una segnalazione importante perchè finora L997F è stata considerata mutazione “benigna” (“mild”), ma pur sempre mutazione [3,4].
E’ vero che si tratta dello studio funzionale di un unico caso, ma fa seguito alla descrizione clinica di numerosi casi precedenti, in cui L997F era associata solo a sintomi FC lievi, con test del sudore dubbio oppure a situazioni particolari (neonati con ipertripsinemia, pancreatiti ricorrenti) [4]: pertanto la questione di questa mutazione può non essere considerata al momento definitivamente chiusa. Tuttavia, la conoscenza di questo dato funzionale di L997F può offrire spunto ai medici per rivalutare diagnosi incerte, come probabilmente è stata quella di questa bambina .
1) Stanke F et all “Diversity of the basic defect of homozygous CFTR mutation genotypes in humans” J Med Genet 2008; 45(1): 47-54
2) Derichs N, Schuster A et all “Homozygosity for L997F in a child with normal clinical and chloride secretory phenotype provides evidence that this Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator mutation does not cause cystic fibrosis” Clin Genet 2005; 67:529-531
3) http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
4) Gomez LM et all “High frequency of cystic fibrosis transmembrane regulator mutation L997F in patient with recurrent idiopathic pancreatitis and in newborn with hypertrypsinemia” Am J Hum Genet 2000; 66:2013-2014
