Buongiorno. Grazie per il vostro lavoro. Sono il papà di due gemelli (maschio e femmina) eterozigoti con fibrosi cistica F508del/S1455X, eterozigote composto. Vorrei sapere se e quali novità ci sono per questo tipo di variazione genetica. Cordiali saluti.
Rispondiamo in particolare per la mutazione S1455X, che è una mutazione rara appartenente al gruppo delle mutazioni stop. Determina lo stop in un punto molto avanzato della sintesi della proteina, quando la catena di aminoacidi che la compone è arrivata all’aminoacido in posizione 1455: la sequenza della proteina normale, completa nella sua composizione e struttura, è di 1480 aminoacidi. S1455X ne mette insieme 1454, ne mancano 26. Un difetto quindi minore, che potrebbe incidere modestamente sul suo funzionamento. Questa ipotesi è confermata dagli studi che abbiamo trovato, a partire dal primo che la segnalava nel lontano 1998 (1) e da altri successivi (2, 3). Le caratteristiche cliniche a cui S1455X è stata associata sembrano sempre di modesta entità (anche se si tratta di descrizioni di pochi casi); di rilievo sono gli studi di laboratorio, in particolare uno recentissimo (3). Qui è stata analizzata con indagini molto sofisticare la struttura molecolare della proteina CFTR ed è stato visto che se viene alterato, come nel caso di S1455X, solo il frammento in posizione terminale chiamato C-terminus, questo difetto non le impedisce di collocarsi sulla membrana e funzionare come canale per il cloro, con apertura (gating) del canale stesso in maniera quasi normale (3).
Buone notizie dunque, a cui va aggiunta l’ipotesi che comunque, per ottenere un funzionamento ottimale, S1455X possa giovarsi in prospettiva di un potenziatore (Ivacaftor) attivo sul gating e più in generale su mutazioni che permettono un certo funzionamento di CFTR (mutazioni con funzione residua) .
1) Mickle JE, Macek M Jr, Fulmer-Smentek SB, Egan MM, Schwiebert E, Guggino W, Moss R, Cutting GR. “A mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene associated with elevated sweat chloride concentrations in the absence of cystic fibrosis” Hum Mol Genet. 1998 Apr;7(4):729-35.
2) Epaud R, Girodon E, Corvol H, Niel F, Guigonis V, Clement A, Feldmann D, Bensman A, Ulinski T “Mild cystic fibrosis revealed by persistent hyponatremia during the French 2003 heat wave, associated with the S1455X C-terminus CFTR mutation”. Clin Genet. 2005 Dec;68(6):552-3.
3) Yeh JT, Yu YC, Hwang TC. “Structural mechanisms for defective CFTR gating caused by the Q1412X mutation, a severe Class VI pathogenic mutation in cystic fibrosis”. J Physiol. 2018 Nov 8
