A mio figlio è stata diagnosticata la FC con lo screening neonatale. Dal test genetico sono risultate le seguenti mutazioni: DF508 e L1065P. Vorrei sapere se si hanno nuove informazioni riguardo alla mutazione L1065P, se a oggi è possibile sapere a quale classe appartiene (le ultime informazioni sul vostro sito risalgono al 2015) e se si hanno maggiori informazioni sulla combinazione delle due mutazioni (gravità della malattia, situazione polmonare, ecc).
L1065P è mutazione CFTR abbastanza rara: il database cftr2.org riportava nel 2015 i dati relativi a 24 malati con una copia di L1065P nel genotipo, nel 2017 il numero è salito a 43. Anche nel 2017 è descritta come mutazione associata per lo più a insufficienza pancreatica e a variabile quadro respiratorio. Abbiamo cercato in particolare il genotipo composto da L1065P e F508del: sono riportati 25 pazienti che nel 2017 hanno un’età media di 18 anni, presentano prevalentemente insufficienza pancreatica (72% dei casi) e in piccola quota hanno Pseudomonas nell’espettorato (29% dei casi). Non sono riportati dati sulla funzionalità respiratoria perché la casistica è ritenuta insufficiente.
Nel campo della letteratura scientifica abbiamo rivisto quanto pubblicato (1, 2, 3, 4): si conferma che L1065P si colloca in una posizione particolare della proteina CFTR; infatti interessa un loop (ansa che fa da legame), presente nella parte intracellulare della proteina, che connette alcune delle eliche (precisamente la decima e la undicesima) sempre facenti parte della proteina e situate a cavallo della membrana cellulare. Le mutazioni in questa sede interessano in genere la sintesi e il processamento della proteina CFTR e sono quindi attribuite alla classe II. Però alcuni dati sperimentali suggerirebbero che L1065P presenti anche alcuni aspetti di difetto di apertura del canale, quindi un difetto di gating, e quindi attribuzione alla classe III. Questi dati lasciano intendere che una certa quota di proteina è collocata sulla membrana cellulare e conserva un certo funzionamento: questi aspetti del meccanismo mutazionale spiegherebbero i sintomi più benigni presenti in alcuni soggetti.
Non cambia rispetto al 2015 la valutazione molte volte esposta in questa rubrica e in altre del sito, cioè che l’andamento della malattia è molto individuale, entro certi limiti poco prevedibile in base al genotipo, influenzato da altre variabili come le cure praticate, l’ambiente, i geni modificatori del gene CFTR.
1) Seibert FS1, Linsdell P, Loo TW, Hanrahan JW, Clarke DM, Riordan JR. Disease-associated mutations in the fourth cytoplasmic loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator compromise biosynthetic processing and chloride channel activity. J Biol Chem. 1996 Jun 21; 271(25):15139-45.
2) Seibert FS, Linsdell P, Loo TW, et al. Disease-associated mutations in the fourth cytoplasmic loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator compromise biosynthetic processing and chloride channel activity. J Biol Chem. 1996 Jun 21; 271(25):15139-45.
3) Serohijos AW, Hegedus T, Aleksandrov AA, et al Phenylalanine-508 mediates a cytoplasmic-membrane domain contact in the CFTR 3D structure crucial to assembly and channel function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 4; 105(9):3256-61. doi: 10.1073/pnas.0800254105. Epub 2008 Feb 27.
4) Cotten JF, Ostedgaard LS, Carson MR, et al.Effect of cystic fibrosis-associated mutations in the fourth intracellular loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem. 1996 Aug 30; 271(35):21279-84.
