Vi chiedo che tipo di mutazioni sono H939R e H949L (minime, residue…) e se vi sono studi in atto per possibili farmaci da utilizzare per la combinazione di queste mutazioni con DF508.
Abbiamo già dato risposta circa l’allele complesso [H939R; H949L] in combinazione con F508del (1). Dicevamo che è molto difficile capire come s’influenzino le due mutazioni che lo costituiscono e sono presenti sullo stesso cromosoma, e quindi quale sia il loro effetto finale sulla produzione della proteina CFTR. Quindi pensiamo non sia al momento possibile dire se [H939R; H949L] si accompagni a un funzionamento di CFTR minimo (= molto basso) o residuo (= abbastanza conservato, se pur parzialmente). Date le scarse conoscenze e l’impossibilità di una definizione, sembrerebbe poco probabile l’inserimento di soggetti con un allele complesso nel genotipo in trial clinici con nuovi farmaci. Certamente la definizione funzionale sarebbe importante, perché sono in corso trial clinici con nuovi correttori prodotti da Vertex (VX-659 and VX-445), che includono soggetti con una copia di F508del e una mutazione con funzione di CFTR minima. Ciascuno di questi nuovi correttori viene sperimentato in associazione con il correttore tezacaftor e il potenziatore ivacaftor (tripla combinazione). Secondo un recente comunicato Vertex, i risultati della fase II di questi trial sono molto promettenti, per cui la sperimentazione proseguirà con uno studio di fase III a metà del 2018. L’aspetto positivo di questi trial è che mettono in luce come i nuovi correttori possano aggiungere una maggior efficacia a quelli già conosciuti, al punto che ottengono effetti clinici in soggetti che hanno oltre alla F508del una mutazione con funzione di CFTR minima. Pur nutrendo riserve su questa definizione e sulle scarse informazioni che Vertex ha messo a disposizione sulle mutazioni incluse in questo tipo di studi, la speranza è che se la tripla combinazione funzionasse su mutazioni “pessime” nella scala del funzionamento (come sono quelle con funzione minima), certo dovrebbe funzionare anche sulle altre non così pessime, che sono molte e fra cui potrebbe esserci anche un allele complesso come [H939R; H949L].
