E’ vero che una mutazione di classe “alta” (III-IV-V) è sempre dominante rispetto ad una di classe “bassa” (I-II)??
Innanzitutto cerchiamo di ricordare ai lettori del Forum i concetti di “dominante” e di “recessivo” in genetica umana. Un certo carattere o una certa funzione dell’organismo sono legati ad una proteina codificata da un gene. La normalità di quel carattere o di quella funzione è legata ad una sufficiente produzione di proteina normale o quasi. Se viene prodotta troppo poca proteina o questa è fortemente alterata, quella funzione è assente o fortemente deficitaria. Nel caso della proteina CFTR (implicata nella CF) basta la presenza di almeno il 10% di proteina CFTR normale perché la malattia non si manifesti. La produzione di proteina CFTR è legata al contributo di due cosiddetti “alleli”, cioè varianti del gene: in dipendenza dai tipi di alleli o di varianti geniche che si combinano in un determinato soggetto, si avrà la produzione di proteina CFTR completamente normale oppure lievemente alterata oppure non si avrà addirittura produzione della proteina. Nel caso di soggetto “omozigote” per una mutazione CFTR (cioè con eguali mutazioni nei due alleli della coppia CFTR), entrambe le mutazioni contribuiranno nella stessa misura al risultato di malattia; nel caso di due mutazioni di diverso tipo è possibile che una contribuisca di più e l’altra di meno al difetto di base. E’ possibile ad esempio che una delle due mutazioni sia in grado di consentire la sintesi di una CFTR solo modestamente alterata ed ancora in grado di svolgere in almeno qualche organo la sua funzione, mentre l’altra mutazione è incapace di far produrre la minima quantità di proteina normale: il risultato per quel soggetto è la presenza di una certa quantità di funzione CFTR normale, che potrebbe consentire il relativo funzionamento di qualcuno degli organi interessati dalla malattia. In questo caso la prima mutazione risulta “dominante” sulla seconda, che a sua volta si comporta come “recessiva”. La fibrosi cistica è definita malattia “recessiva” perché l’allele o variante normale è “dominante” (cioè basta la presenza di un allele normale, come nel caso del portatore sano, perché la funzione CFTR si svolga normalmente, in quanto la CFTR è presente al 50% ) e perché vi sia malattia occorrono due alleli “recessivi”. Ma questi recessivi rispetto al “normale” possono essere diversi tra di loro ed alcuni essere “dominanti” rispetto agli altri, come nel caso sopra riportato.
Dell’effetto clinico delle numerose mutazioni finora identificate e delle loro combinazioni conosciamo ancor poco ma certamente sappiamo che alcune comportano insufficienza pancreatica ed altre consentono una normale o quasi funzione pancreatica: le prime sono state definite “mild” o lievi, almeno per ciò che concerne la funzione pancreatica, le altre sono state definite “severe” o gravi, sempre per quanto concerne la funzione pancreatica. Le mutazioni “mild” sono considerate “dominanti” (secondo il concetto di relatività prima esposto) rispetto alle “severe” quando sono insieme in una coppia di alleli.
Chi ha posto la domanda fa riferimento ad una classificazione in 5 classi delle mutazioni CFTR. Tale classificazione si basa sul tipo di alterazione del DNA che caratterizza la mutazione: ad esempio le mutazioni di tipo I° arrestano la sintesi della proteina, quelle di tipo II° (tra cui la DF508) sintetizzano una proteina malconformata, che viene presto rimossa; mentre le mutazioni di tipo III°, IV° e V° consentono la sintesi di una proteina alterata ma che in qualche modo raggiunge la sua sede di azione, oppure (come nel caso di alcune mutazioni di classe Va) consentono la sintesi di una piccola quota di proteina normale. Alcune mutazioni di tipo “mild” si ritrovano nelle “classi alte” (III, IV, V), come dice il nostro interlocutore. Questo non significa che tutte le mutazioni di classe alta siano di tipo lieve (anzi la maggior parte di queste mutazioni determinano insufficienza pancreatica) e pertanto solo alcune delle mutazioni di “classe alta”, quelle “mild” sono dominanti su quelle di “classe bassa” , che sono sempre di tipo “severe”. Le cose poi si complicano per l’influenza dei “geni modificatori”, geni diversi dal CFTR, che contribuiscono in varia misura a rendere più lieve o più grave la malattia determinata dalla combinazione mutazionale CFTR.
