Salve, vorrei avere delle informazioni sulla mutazione R352Q. Mio figlio ha tre mesi e mezzo ed è risultato affetto da FC con le seguenti mutazioni: DF508 e R1438W dal lato materno e R352Q dal lato lato paterno. Quale potrebbe essere l’evoluzione della malattia? È possibile un decorso benigno visto che è in gioco la mutazione di mio marito?
In base alle mutazioni CFTR di un malato FC, il decorso clinico della malattia è abbastanza prevedibile per quanto riguarda il quadro pancreatico, molto meno per quello polmonare. Su questo problema (conosciuto in termini medici come correlazione genotipo/fenotipo si possono trovare molti articoli in questo sito, segnaliamo in particolare la rassegna del dott. Carlo Castellani per il Seminario di Primavera FFC 2015 “Mutazioni e previsione di malattia”.
La mutazione R352Q è mutazione abbastanza rara, identificata per la prima volta da ricercatori italiani (1). Sul piano molecolare è stata dettagliatamente studiata e i lavori pubblicati orientano a considerarla mutazione che porta alla sintesi di un canale CFTR con difetto di conduttanza (difetto di permeabilità al cloro, classe IV) (2). Non ci sono lavori scientifici che descrivano le caratteristiche cliniche cui è associata; riportiamo perciò quanto appare nel database CTR2.org (in lingua inglese), consultabile da chiunque. Vi si dice che è mutazione associata prevalentemente a pancreas funzionante (mutazione lieve), mentre il quadro polmonare è piuttosto variabile. Riporta i dati concernenti 99 pazienti che hanno una mutazione R352Q nel genotipo (associata a qualsiasi altra come seconda mutazione); al momento della raccolta dei dati, questi soggetti hanno un’età media di 27 anni e nel 60 % dei casi hanno sufficienza pancreatica. La funzionalità respiratoria è molto buona o medio buona se si suddividono a seconda dell’età (rispettivamente sotto i 10 anni e fra 10 e 20), diventa molto varia sopra i 20 anni (il range è molto ampio, da scadente a molto buona).
Per quanto riguarda la possibilità di trattamento con i nuovi farmaci mutazione-orientati, R352Q è stata inserita nell’elenco delle mutazioni con funzione residua trattabili con Kalydeco, ma la FDA (Food and Drug Administration, USA) ha respinto la richiesta considerando che il trial clinico in cui il farmaco era stato sperimentato fornisse risultati insufficienti. Sono in preparazione nuovi potenziatori da parte delle aziende farmaceutiche Vertex e Novartis. Anche questa Fondazione (FFC) è impegnata sul fronte della ricerca di nuovi potenziatori: vedi il progetto Task Force for Cystic Fibrosis.
Naturalmente, nell’influenza esercitata dal genotipo sul decorso della malattia FC entra in gioco anche la seconda mutazione, di cui in questo caso non ci sono state chieste informazioni. Qui la seconda mutazione è costituita da un allele complesso, cioè dalla combinazione di due mutazioni: F508del e R1438W, presenti entrambe sullo stesso cromosoma ereditato dalla madre. Questa combinazione è stata già segnalata proprio da ricercatori italiani (3), ma è difficile dire in base alla letteratura che ruolo abbia la presenza di R1438W accanto alla molto più conosciuta F508del. In via prudenziale si deve assumere che abbia un ruolo ininfluente sulle caratteristiche di F508del (agirebbe quindi da variante innocente) e quindi che gli effetti sul genotipo siano da attribuire a F508del. Essendo la mutazione sull’altro cromosoma la R352Q, con le caratteristiche di mutazione lieve descritte sopra, è verosimile che a livello pancreatico il quadro sia buono, perché è sufficiente la presenza di una sola mutazione lieve nel genotipo affinché il pancreas si conservi, almeno fino ad una certa età, funzionante. Lo stesso non si può dire a livello polmonare e quindi non è prevedibile se a livello polmonare l’influenza della mutazione lieve R352Q sia destinata a prevalere su quella più severa F508del (accompagnata o no da R1438W).
1) Cremonesi L, Ferrari M, Belloni E, Magnani C, Seia M, Ronchetto P, Rady M, Russo MP, Romeo G, Devoto M.Four new mutations of the CFTR gene (541delC, R347H, R352Q, E585X) detected by DGGE analysis in Italian CF patients, associated with different clinical phenotypes. Hum Mutat. 1992;1(4):314-9.
2) O’Brien AR, Song B, McCarty NA.Mutations at arginine 352 alter the pore architecture of CFTR. J Membr Biol. 2008 Mar;222(2):91-106. doi: 10.1007/s00232-008-9105-9.
3) Leonardi S, Praticò AD, Rotolo N, Di Dio G, Lionetti E, La Rosa M. “Early acute pancreatitis in a child with compound heterozygosis ∆F508/R1438W/Y1032C cystic fibrosis: a case report”. J Med Case Rep. 2013 Jul 24;7:188.
