Buongiorno, la mia compagna ha una bimba di 6 anni affetta da fibrosi cistica, con mutazioni DF508/2184insA. Nel corso dei mesi di dicembre-gennaio ha avuto due ricoveri per riacutizzazione, molti compagni in quel periodo erano influenzati, ho dato pertanto colpa ai vari virus. Dopo solo un mese dalle dimissioni ha nuovamente tosse e scarso appetito. Questo aumento dei ricoveri/stati infiammatori può essere dovuto alla frequentazione della scuola? La bimba ha sempre scarso appetito e deve sempre essere invogliata. In altre situazioni si potrebbe dire “se non hai fame mangerai di più domani….” ma per la mamma, non mangiare = infezione = ricovero. Ci sono studi su questa mutazione? Scusate la possibile banalità della mia domanda, ma fino allo scorso anno non sapevo neppure cosa fosse la fibrosi cistica. Ringrazio e cordialmente saluto.
Certamente il fatto di frequentare la scuola aumenta per la bambina la possibilità di contrarre infezioni respiratorie, per lo più benigne e di natura virale. Questo succede a tutti i bambini, non solo a quelli con fibrosi cistica. In genere succede per un periodo limitato nel tempo, durante il quale il bambino matura le sue difese immunitarie. È vero peraltro che anche una banale infezione virale in un bambino con FC può facilitare l’attecchimento o l’esacerbazione di un’infezione da parte di quei pochi batteri che tendono specificatamente a colonizzare l’albero respiratorio FC. Qual è il compromesso? In pratica non esistono regole, ma occorre molto buon senso e considerare anche che non sia del tutto vantaggioso che il bambino cresca sotto la classica “campana di vetro”. Su questo argomento, come pure su quello dello scarso appetito, consigliamo di leggere il libretto Fibrosi cistica: parliamone insieme. L’infanzia, oppure risposte già date (1).
Per quanto riguarda la mutazione 2184insA, è mutazione con meccanismo frameshift, attribuita alla classe I. Questo tipo di mutazioni in genere provoca una malattia FC classica, in cui sono presenti sintomi sia respiratori che intestinali (ovviamente se si accompagnano nello stesso soggetto a un’altra mutazione che comporta malattia classica). Abbiamo trovato pochi studi su 2184insA, e sono studi che ne indagano la frequenza in alcune popolazioni. Non abbiamo trovato studi sul meccanismo d’azione o su possibili strategie terapeutiche per mezzo di farmaci diretti al difetto mutazionale, cosa che invece è molto sviluppata per la mutazione F508del.
Il database internazionale genet.sickkids.on.ca riporta che le mutazioni frameshift del gene CFTR conosciute sono 315 (su di un totale di oltre 2.000), ma contiene notizie cliniche solo di un piccolo numero, in cui la 2184insA non è compresa. Cercando negli articoli scientifici abbiamo trovato che la 2184insA ha una certa frequenza nelle popolazioni di origine russa, polacca, serba (2). Di recente un lavoro italiano ne ha segnalato una particolare frequenza anche fra pazienti del Centro Italia (3). In uno studio di ricercatori ucraini è stata cercata la relazione fra la mutazione e l’entità dei sintomi FC (correlazione genotipo-fenotipo), ed è stato confermato che si accompagna a forme di malattia respiratoria e intestinale, con la caratteristica di una notevole variabilità del quadro respiratorio (4). Anche le informazioni riportate nel database CFTR2 confermano questa variabilità. Prendendo poi in considerazione non la singola mutazione 2184insA, ma la combinazione delle due mutazioni (genotipo 2184insA/F508del), sempre nel CFTR2 vediamo che sono inclusi oltre 200 soggetti 2184insA/F508del che hanno un’età media di 18 anni e una funzionalità respiratoria che può variare da livelli molto modesti a livelli normali.
È vero comunque che fra le due mutazioni quella che è oggetto di maggiori ricerche e tentativi di trattamento farmacologico è la F508del. Per i malati con F508del in doppia copia un composto (Orkambi) è già in commercio: il suo effetto è stato saggiato anche per quelli con F508del in singola copia e si è visto che non dà risultati sufficienti (5). L’obbiettivo è arrivare a un farmaco o combinazione di farmaci più potente in grado di recuperare il funzionamento di una maggior quantità di CFTR mutata per effetto di F508del, limitando così i sintomi della malattia, indipendentemente dall’effetto dell’altra mutazione presente nel paziente.
1) Ancora sull’ostinato rifiuto del cibo in piccola bambina con FC, 15/01/2016
2) Ivady G, Madar L, Nagy B, Gonczi F, Ajzner E, Dzsudzsak E, Dvořáková L, Gombos E, Kappelmayer J, Macek M Jr, Balogh I “Distribution of CFTR mutations in Eastern Hungarians: relevance to genetic testing and to the introduction of newborn screening for cystic fibrosis”.J Cyst Fibros. 2011 May; 10(3):217-20. doi: 10.1016/j.jcf.2010.12.009.
3) Prontera P, Isidori I, Mencarini V, Pennoni G, Mencarelli A, Stangoni G, Di Cara G, Verrotti A.”A Clinical and Molecular Survey of 62 Cystic Fibrosis Patients from Umbria (Central Italy) Disclosing a High Frequency (2.4%) of the 2184insA Allele: Implications for Screening”. Public Health Genomics. 2016;19(6):336-341.
4) Makukh H, Krenková P, Tyrkus M, Bober L, Hancárová M, Hnateyko O, Macek M Jr.A “High frequency of the Cystic Fibrosis 2184insA mutation in Western Ukraine: genotype-phenotype correlations, relevance for newborn screening and genetic testing”.J Cyst Fibros. 2010 Sep;9(5):371-5. doi: 10.1016/j.jcf.2010.06.001.
5) Rowe SM, McColley SA, Rietschel E, Li X, Bell SC, Konstan MW, Marigowda G, Waltz D, Boyle MP; VX09-809-102 Study Group “Lumacaftor/Ivacaftor Treatment of Patients with Cystic Fibrosis Heterozygous for F508del-CFTR”. Ann Am Thorac Soc. 2017 Feb;14(2):213-219. doi: 10.1513/AnnalsATS.201609-689OC.
