Dopo sei anni è stata trovata la mia mutazione, “991del5”. Associando questa mutazione all’altra presente in mio figlio e in mia moglie, N1303K, è possibile tracciare un profilo evolutivo della malattia?
La mutazione “991del 5” è una mutazione che agisce con meccanismo di “frameshift” e come altre mutazioni di questo tipo appartiene alle mutazioni di classe 1.
Le mutazioni di classe 1 fanno sì che la proteina CFTR non sia prodotta oppure che sia prodotta in maniera alterata, cosicché viene degradata appena sintetizzata. Per capire perché questo avviene ricordiamo che i geni sono fatti di DNA e il DNA è una sequenza di unità chimiche dette basi. Il gene che determina la produzione di una normale proteina CFTR è costituito da 6129 paia di basi. Quando nel gene normale c’è la mutazione “991del 5”, vuol dire che nella posizione 991 della sequenza del DNA mancano 5 paia di basi (“del” significa, infatti, delezione =cancellazione = assenza). Basta questo perché il messaggio che il gene deve trasmettere attraverso uno speciale codice, detto “codice genetico” sia alterato e ne consegua la produzione di una proteina alterata. “Frameshift” significa infatti sfasamento (=shift) della cornice (= frame) di lettura del codice genetico. Per avere altre spiegazioni su questo meccanismo si può consultare su questo sito, nella rubrica “Documenti informativi” il documento “Fibrosi cistica: gene, malattia, ricerca”, nelle pagine “Struttura chimica del DNA” e “Codice genetico e mutazione genetica”. La mutazione 991del 5 è stata identificata per la prima volta nel 1996 da un gruppo di ricercatori dell’Università di Cagliari(1).
La mutazione N1303K è invece una mutazione “missense” (= errore di senso, in quanto una base viene sostituita con un’altra), che appartiene alla classe 2 delle mutazioni. Le mutazioni di classe 2 permettono la sintesi di una certa quantità di proteina, che però non “matura” in maniera adeguata: è quindi una proteina difettosa che può solo parzialmente svolgere la sua funzione.
Per quanto riguarda la possibilità di fare previsioni sull’evoluzione della malattia in base all’identificazione nel genotipo di un bambino delle mutazioni 991del5 e N1303K, bisogna ricordare il problema di fondo, che sta in questi termini: in base alle mutazioni del gene CFTR ancora oggi è prevedibile con buona sicurezza solo la situazione pancreatica, mentre è scarsamente prevedibile la situazione polmonare.
In base alle conoscenze attuali sappiamo che 991del 5 e N1303K sono mutazioni che determinano insufficienza pancreatica, ma non possiamo dire quanto e come influiscano sul quadro polmonare. Si stanno attivamente cercando gli altri fattori genetici e ambientali che insieme alle mutazioni del gene CFTR sono in grado di determinare la variabilità individuale dei sintomi respiratori e quindi l’evoluzione della malattia. Il problema è ampiamente esposto su questo sito nel documento “Mutazioni e decorso della fibrosi cistica (correlazione genotipo-fenotipo)” LINK, nella rubrica “Documenti Informativi”.
