Sono portatore sano di FC. Il sequenziamento del gene per mia moglie ha riportato solo alcuni polimorfismi dichiarati in consulenza genica noti e neutri. Si può essere certi che lo stato del nascituro potrà essere al massimo quello di portatore sano?
Il problema generale posto da questa domanda è quello di “minimizzare il rischio di fibrosi cistica” nella gravidanza di una coppia in cui uno è portatore sano del gene della fibrosi cistica e l’altro è risultato negativo non solo al test genetico standard, ma anche ad un’analisi d’approfondimento chiamata sequenziamento del gene CFTR.
Il sequenziamento è una tecnica molto complessa e costosa che consiste nell’identificazione, frammento per frammento, della sequenza del DNA che compone il gene CFTR. Quando il gene è stato scoperto è stata scoperta la sua sequenza normale e si è visto come ad una sequenza normale corrisponde la produzione di una proteina CFTR normale; se la sequenza presenta delle variazioni rispetto al normale può essere prodotta una proteina sia normale sia alterata. Dipende dal tipo di variazione: le variazioni che comportano un’alterazione rilevante della proteina CFTR sono dette mutazioni e producono sintomi di malattia (quando sono presenti in entrambi i cromosomi della coppia n. 7), quelle che non influiscono sulla proteina o che ne comportano modifiche irrilevanti, tali da non produrre alterazioni della sua funzione e quindi dello stato di salute, sono dette polimorfismi.
I polimorfismi (alla lettera “molte forme”) sono l’espressione della “variabilità” del nostro DNA e questa variabilità è alla base del fatto che ognuno di noi è diverso da qualsiasi altro individuo (solo un nostro “clone” sarebbe identico, come nel caso dei gemelli monovulari). Alcuni polimorfismi sono frequenti (questo significa che sono presenti in molte persone) altri sono rari o rarissimi, al punto che solo un singolo individuo presenta quella particolare variazione.
Il significato e gli effetti dei polimorfismi del gene CFTR sono oggi area di intensa ricerca perché molti aspetti non sono ancora conosciuti. Possiamo comunque dare per certe alcune valutazioni:
– La fibrosi cistica in forma “classica” (cioè con le caratteristiche di malattia grave, progressiva, coinvolgente più organi del corpo) è dovuta al fatto che il soggetto eredita dai genitori due mutazioni del gene CFTR; non conosciamo a tutt’oggi forme classiche di malattia in soggetti con genotipo composto da una mutazione e una variante della sequenza del DNA conosciuta come polimorfismo neutro (= inattivo sulla proteina CFTR).
– Quindi, per una coppia in cui uno è portatore di una mutazione e l’altro di un polimorfismo neutro, il rischio di avere un figlio affetto da una forma classica di FC si può valutare bassissimo.
– I polimorfismi del gene CFTR oggi conosciuti sono molti (il Consorzio Internazionale di Ricerca -Cystic Fibrosis Mutation Database- ne riporta 209, ma sono in realtà molti di più perché solo una parte dei polimorfismi riscontrati dai ricercatori vengono segnalati al Consorzio); alcuni sono frequenti, altri rari, altri rarissimi (“individuali”). E certamente, con l’estendersi dell’uso della tecnica del sequenziamento, se ne conosceranno un numero sempre maggiore(1).
– Disponiamo di informazioni sugli effetti dei polimorfismi che sono stati studiati perché presenti in un numero sufficiente di persone; quando questi polimorfismi hanno dimostrato di non essere collegati a forme di malattia FC classica essi sono classificati come “noti e neutri”.
– Un numero ristretto di polimorfismi è invece risultato implicato nel determinare, in combinazione con una mutazione, forme dette atipiche di malattia FC (ad esordio tardivo, con decorso lieve o lievissimo): per taluni ricercatori si possono considerare mutazioni.
– Non abbiamo conoscenze sufficienti sugli effetti di polimorfismi rari o delle combinazioni di più polimorfismi insieme (l’insieme di un gruppo di polimorfismi si dice “aplotipo” ) o della maniera diversa con cui un polimorfismo potrebbe agire secondo la sua posizione rispetto ad una mutazione (se sullo stesso cromosoma della mutazione si dice in “cis”, sul cromosoma opposto si dice in “trans”).
– In presenza di un polimorfismo identificato per la prima volta e probabilmente non influente sulla proteina CFTR (qual è il caso di chi ci scrive), è possibile dire che il rischio di avere un bambino affetto da una forma classica di FC è bassissimo; il rischio di forme atipiche di malattia FC (lievi o lievissime) non è conosciuto, ma si può ragionevolmente valutare molto basso, anche se non può essere escluso. Confermiamo quindi le informazioni già ricevute.
Aggiungiamo un commento: la possibilità di eseguire il sequenziamento del gene CFTR va illustrata nei suoi vantaggi (minimizzare il rischio di FC ), ma anche nei suoi svantaggi. Lo svantaggio fondamentale è il riscontro di varianti di sequenza del gene che sono sconosciute e quindi non interpretabili. Questo comporta che, se da un lato si può spesso raggiungere la tranquillità per quanto riguarda l’esclusione del rischio di forme importanti di malattia FC, si può dire pochissimo riguardo al rischio di forme lievi o atipiche di FC. E dal momento che trovare delle varianti è un’evenienza niente affatto rara, si può dire che spesso il “sequenziamento” non soddisfa il bisogno di “certezza” assoluta sullo stato del nascituro per cui era stato scelto.
1) McGinnis MJ, Chen C “Estensive Sequencing of the CFTR gene: lessons learned from the first 157 patient samples” Hum Genet 2005 Sep 28; 1-8 PMID 16189704
