Ho letto, non ricordo dove, che esiste una relazione tra mutazioni CFTR e infertilità. Se è così, potreste dirmi qualcosa riguardo alla mutazioni DF508/R347P? Inoltre vorrei sapere se l’unico modo per accertare l’infertilità è l’esame dello sperma o se è possibile vedere anche da una ecografia l’assenza dei dotti deferenti, perchè in tal caso ogni ulteriore accertamento sarebbe superfluo. Ringrazio.
L’infertilità nei maschi con fibrosi cistica è dovuta a mancato sviluppo dei dotti deferenti nella vita fetale: la condizione viene definita con la sigla CBAVD (Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens = Assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti). Ne deriva assenza di migrazione degli spermatozoi dal testicolo allo sperma, pur rimanendo intatta la funzione del testicolo di produrre spermatozoi e di consentire la sessualità.
L’infertilità maschile in FC è quasi la regola: si ritiene tuttavia che circa l’1-2% dei maschi con fibrosi cistica conservi capacità riproduttiva: questa tuttavia è una stima tramandata che non ha alcun supporto di studi epidemiologici, assai difficili peraltro da condurre in questo campo.
Alla base del rapporto fra mutazioni (e varianti) del gene CFTR nel genotipo e l’infertilità maschile c’è l’ipotesi, ormai abbastanza fondata, che ci sia una maggiore sensibilità del tratto genitale maschile al deficit di proteina CFTR ancora durante lo sviluppo fetale. In termini molto sintetici si può dire che minore è la quantità di CFTR normale prodotta in base alle caratteristiche genetiche del soggetto, maggiore può essere la compromissione dell’apparato riproduttivo (1). Però oggi non siamo in grado di dire con esattezza quanta proteina funzionante produce ognuna delle tante mutazioni; in generale è più facile sapere quali sono le mutazioni che fanno produrre poca o niente CFTR e quindi sono certamente associate a infertilità, molto meno facile dire quali sono quelle associate a fertilità. La mutazione R347P appartiene probabilmente al gruppo di quelle che permette una certa produzione di CFTR, tant’è vero che talora si accompagna ad un pancreas funzionante. Ma non c’è correlazione fra lo stato della funzionalità pancreatica e lo stato dell’apparato riproduttivo, proprio perché l’apparato riproduttivo sembra più sensibile del pancreas al deficit di CFTR. E quindi in definitiva non crediamo sia possibile dire se R347P si associa o no a fertilità.
Nell’ambito delle conoscenze su questo argomento c’è da aggiungere che, cercando fra la letteratura scientifica, abbiamo trovato pochi riferimenti di casi di paternità naturale in adulti FC che abbiano avuto indagine del genotipo. In passato è stata segnalata come associata a qualche caso di paternità la mutazione 3849+10kbC->T (2,3), ma sono segnalazioni sporadiche. Sono poche le ricerche che hanno messo insieme casistiche più ampie. Ne abbiamo trovato due, una italiana e una francese (4,5), in cui sono stati raccolti i casi di adulti con paternità raggiunta per via naturale (almeno riferita dagli interessati come tale) assieme a quelle ottenute attraverso riproduzione assistita. Nel “censimento” svolto sulla popolazione di adulti FC francesi (dati del Registro-malattia francese del 2005) 18 su 48 totali sono state riferite paternità naturali; nel lavoro italiano (2012), con raccolta di informazioni da 10 centri, sono 13 su 65 totali. Solo in quello francese è riportato il genotipo di alcuni padri “naturali”: si tratta di 6 casi in cui nel genotipo era presente una mutazione severa come DF508 e una seconda mutazione associata ad una certa produzione di CFTR: la già citata 3849+10kbC->T, la R117H, la E60X, la 2789+5G->T. Quindi, questi dati confermerebbero l’ipotesi di partenza: in alcuni casi la presenza nel genotipo di una mutazione che permette una certa produzione di CFTR può associarsi a fertilità.
Infine, per quanto riguarda la diagnosi di fertilità/infertilità suggeriamo che questa sia fatta sempre attraverso l’esame del liquido seminale: in FC, nella larghissima maggioranza dei casi, il risultato è quello di azoospermia ostruttiva, cioè assenza di spermatozoi su base “ostruttiva”. L’ostruzione è a livello dei dotti deferenti, chiusi o non sviluppati per effetto della proteina CFTR assente o mal funzionante. L’ecografia può visualizzare i deferenti e confermare la loro anormalità e quindi indirettamente confermare la diagnosi di FC (ci sono infatti delle azoospermie non dovute a FC, in cui i dotti deferenti sono normali), ma non può sostituire l’esame del liquido seminale. E’ vero che se i deferenti non sono normalmente formati e aperti sarà altamente improbabile trovare spermatozoi nel liquido seminale, ma l’indagine ecografica può avere qualche incertezza ed è pertanto necessaria l’indagine diretta del liquido, con conteggio degli spermatozoi e valutazione delle loro caratteristiche, qualora presenti.
1) Rapporti tra gene CFTR e infertilità maschile e femminile, 15/09/2011
2) Duguépéroux I, De Braekeleer M. CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->T alleles are associated with a mild CF phenotype. Eur Respir J. 2005 Mar;25(3):468-73.
3) Stern RC, Doershuk CF, Drumm ML. 3849+10 kb C->T mutation and disease severity in cystic fibrosis. Lancet. 1995 Jul 29;346(8970):274-6.
4) Padri con fibrosi cistica in Italia: quanti sono, chi sono e che cosa fanno, 15/07/2012
5) Duguépéroux I, Hubert D, Dominique S, Bellis G, De Braekeleer M, Durieu I. Paternity in men with cystic fibrosis: a retrospective survey in France. J Cyst Fibros. 2006 Dec;5(4):215-21. Epub 2006 Apr 19.
