Buongiorno. Vorrei chiedere informazioni riguardo l’uso di Symdeco in presenza di compromissione epatica. Io ho la mutazione DF508 omozigote, per ora una buona funzionalità respiratoria (pur necessitando di cicli in vena sempre più ravvicinati), ma ho anche cirrosi epatica con ipertensione portale, varici gastriche, minime varici esofagee e cospicua splenomegalia. Grazie!
I farmaci modulatori dell’attività della proteina CFTR attualmente in commercio sono in gran parte metabolizzati (degradati e avviati alla eliminazione) a livello epatico: così avviene per il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco), per il correttore Lumacaftor (componente di Orkambi, prescrivibile dai medici dei centri FC) e anche per il nuovo correttore Tezacaftor (una componente di Symdeko, il modulatore appena approvato dalla FDA americana). Il problema se utilizzarli o meno nei pazienti con epatopatia sta nel fatto che già negli studi di fase 1 (cioè quelli condotti su volontari sani) si era evidenziato che alcuni soggetti presentavano un aumento dei valori di transaminasi (enzimi epatici che possono essere rilasciati nel siero in caso di sofferenza o danno epatico). Per questo motivo i pazienti con FC ed epatopatia sono stati in genere esclusi da tutti i trial clinici condotti negli ultimi anni allo scopo di evidenziare tolleranza ed efficacia dei modulatori CFTR. Di qui, la mancanza di dati sufficienti sugli effetti di questi trattamenti sul fegato e quindi un atteggiamento generale di cautela. Abbiamo di recente chiesto a un noto esperto italiano di epatopatia FC di esporre come conviene regolarsi (1) e riportiamo la sintesi di quella risposta (che riguardava in particolare il trattamento con Orkambi ma riteniamo, per quello che finora se ne sa, estensibile a Symdeko): la scelta se iniziare la terapia con Orkambi in un paziente con epatopatia moderata dovrebbe essere sempre guidata da una valutazione, su base individuale, del rapporto rischi benefici, valutazione che solo il centro FC di riferimento può fare conoscendo bene il paziente. Viene comunque raccomandato di non somministrare Orkambi se i valori di transaminasi e di altri enzimi epatici sono superiori a tre volte i limiti di norma e nei casi con epatopatia severa.
Quali potrebbero essere i vantaggi di Symdeko rispetto a Orkambi, sempre nel soggetto con epatopatia FC? Rispetto a Orkambi, lo schema terapeutico di Symdeco prevede una dose inferiore del correttore (100 mg al giorno invece che 400 mg) e una dose leggermente superiore del potenziatore (300 mg invece che 250). Non sappiamo se il dosaggio inferiore del correttore possa comportare minore rischio per il fegato. Potrebbe essere così, ma non conosciamo dati a conferma di quest’ipotesi. Né è stata fatta conoscere dall’industria Vertex, produttrice di entrambi i farmaci, una diversa caratteristica di Symdeko rispetto a Orkambi nei confronti del metabolismo epatico.
La scheda tecnica di Symdeko, depositata presso FDA (2) contiene un paragrafo dedicato appositamente ai pazienti con compromissione epatica, dove viene contemplata la possibilità di somministrare Symdeko ai pazienti con epatopatia moderata, con aggiustamento (riduzione) del dosaggio e monitoraggio degli enzimi epatici (sospensione del farmaco in caso di aumento elevato). Ma viene anche detto che nei pazienti con epatopatia di grado medio o severo non sono stati condotti studi di farmacocinetica utili a capire l’epatotossicità del farmaco, lasciando intendere che il rischio era troppo elevato. Lo conferma anche il fatto che siano stati esclusi i pazienti con epatopatia severa da un trial clinico in corso (3) mirato a conoscere sicurezza e tollerabilità di Symdeko in soggetti con doppia F508del che per varie ragioni hanno interrotto la terapia con Orkambi.
È possibile che in tempi non lunghi siano identificati nuovi modulatori di CFTR, con meno implicazioni per quanto riguarda il fegato oppure efficaci anche a dosaggi ancora più ridotti. Per adesso il nostro suggerimento è di rivolgersi a medici FC esperti che aiutino ad affrontare molto attentamente il bilancio rischi/benefici dell’uso di Symdeko in caso di epatopatia.
1) Malattia epatica in FC e modulatori di CFTR, 26/03/2018
2) www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210491lbl.pdf
3) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03150719 “A Study to Evaluate Safety, Efficacy, and Tolerability of TEZ/IVA in Orkambi® (Lumacaftor/Ivacaftor) -Experienced Subjects With Cystic Fibrosis (CF)”
