Volevo porvi un quesito. Il livello di CFTR di un essere umano, essendo determinato geneticamente, non si può ridurre in vecchiaia oppure sì? Il dubbio mi è sorto leggendo un articolo sulla riduzione della funzionalità CFTR a causa del fumo di sigaretta a causa dei radicali liberi.
L’espressione (la sua produzione) di CFTR viene determinata da vari fattori. Il tipo di proteina CFTR che viene espressa dalle cellule dipende dal genotipo del paziente, cioè dalla informazione contenuta nel suo patrimonio genetico, il DNA. Esistono mutazioni nel gene CFTR che determinano una ridotta espressione della proteina CFTR. Esistono poi altri fattori che possono regolare l’espressione di CFTR, a prescindere dalla presenza di mutazioni. I livelli di espressione della proteina CFTR normale, quindi in soggetti che non hanno mutazioni CFTR, possono essere infatti influenzati da diversi geni (chiamati modificatori, vedere nota 1), che possono ad esempio promuovere o contrastare la produzione di CFTR, con differenze individuali che rimangono in genere abbastanza contenute. Tuttavia, in presenza di un difetto di funzione di CFTR (come nel caso dei pazienti con fibrosi cistica), l’ulteriore diminuzione di espressione di CFTR può contribuire alla severità della patologia.
I geni modificatori sono anch’essi codificati dal nostro patrimonio genetico, tuttavia alcuni di essi possono essere influenzati dall’ambiente circostante o dallo stile di vita. Uno dei geni modificatori più studiati in FC è il Transforming Growth Factor β (TGF-β), una citochina (cioè una molecola che funge da segnale di comunicazione fra cellule diverse) che controlla svariate attività cellulari. Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che il TGF-β è aumentato nei polmoni FC ed è in grado di diminuire l’espressione di CFTR e di fatto impedire gli effetti benefici del correttore lumacaftor (2, 3). Il fumo di sigaretta ha molteplici effetti negativi: in primo luogo, aumenta il rilascio di TGF-β (4); in secondo luogo, modula anche altri fattori che promuovono la rimozione di CFTR dalla membrana cellulare (dove può funzionare come canale ionico) (5). Un aumento di TGF-β sembra essere anche associato alla senescenza cellulare, cioè all’invecchiamento (6).
Si può quindi concludere che l’espressione (e la funzione) di CFTR può variare nel tempo, non solo per l’avanzare dell’età (6), ma anche per l’accumularsi di effetti dovuti a genetica individuale e fattori ambientali o stili di vita. La misura in cui questo variare della funzione CFTR possa influire sullo stato di salute non ci è dato ancora di conoscere (ndr).
1) Corvol H, Blackman SM, Boelle PY, et al. Genome-wide association meta-analysis identifies five modifier loci of lung disease severity in cystic fibrosis. Nat Commun. 2015;6:8382.
2) Snodgrass SM, Cihil KM, Cornuet PK, Myerburg MM, Swiatecka-Urban A. TGF-β1 inhibits CFTR biogenesis and prevents functional rescue of ΔF508-CFTR in primary differentiated human bronchial epithelial cells. PLoS One. 2013;8:e63167.
3) Sun H, Harris WT, Kortyka S, Kotha K, Ostmann AJ, Rezayat A, Sridharan A, Sanders Y, Naren AP, Clancy JP. TGF-β downregulation of distinct chloride channels in cystic fibrosis-affected epithelia. PLoS One. 2014;9(9):e106842.
4) Wang RD, Wright JL, Churg A. Transforming growth factor-beta1 drives airway remodeling in cigarette smoke-exposed tracheal explants. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;33:387-93.
5) Marklew AJ, Patel W, Moore PJ, Tan CD, Smith AJ, Sassano MF, Gray MA, Tarran R. Cigarette Smoke Exposure Induces Retrograde Trafficking of CFTR to the Endoplasmic Reticulum. Sci Rep. 2019;9:13655.
6) Bezzerri V, Piacenza F, Caporelli N, Malavolta M, Provinciali M, Cipolli M. Is cellular senescence involved in cystic fibrosis? Respir Res. 2019;20:32.
