Buongiorno sono una persona con la fibrosi cistica. Ritorno ancora sull’argomento riguardante la recente richiesta di Vertex ad EMA di allargamento della prescrivibilità di Kaftrio ad alcune mutazioni rare non F508del. Vorrei sapere se posso sperare di farne parte essendo le mie due mutazioni stop, R553X/R1158X. C’è molta disinformazione purtroppo, si dice che Kaftrio verrà dato a tutti creando illusioni a pazienti disperati come me. Se è come ho compreso e cioè che questa richiesta si basa sullo studio eseguito in Francia, mi sembrava di aver capito che le mutazioni di tipo stop erano risultate non responsive e quindi escluse. I medici del mio centro di riferimento non si sbilanciano ma io ho bisogno di risposte certe per smettere di tormentarmi essendo tra i pazienti lasciati indietro. Vi ringrazio per questa rubrica che regalate a noi pazienti e non solo sulla quale faccio sempre affidamento cercando, quando ho qualche dubbio, risposte ed approfondimenti. Grazie.
Chi ci scrive fa riferimento alla domanda a EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), presentata dall’azienda farmaceutica Vertex, per estendere l’autorizzazione di Kaftrio anche a persone con fibrosi cistica con mutazioni diverse da F508del, considerate responsive al farmaco (sulla base di dati clinici e/o in vitro). Su questo sito ne abbiamo parlato qui.
La lista delle mutazioni incluse non è stata pubblicata, ma da colloqui intercorsi con dirigenti della Vertex, questa dovrebbe comprendere le 177 mutazioni già in precedenza approvate negli Stati Uniti, 5 o 6 mutazioni a funzione residua (presumibilmente mutazioni cosiddette di splicing) e la mutazione N1303K.
Considerando le attuali conoscenze scientifiche sul meccanismo di azione dei modulatori di CFTR, in particolare quelli contenuti nel Kaftrio, e sul difetto causato dalle mutazioni stop, è da considerarsi estremamente improbabile che nella lista di mutazioni (per le quali è stata chiesta l’estensione dell’autorizzazione di Kaftrio) possano essere incluse mutazioni stop.
Vogliamo però ribadire che la ricerca per sviluppare nuovi approcci terapeutici per le persone con fibrosi cistica, a oggi ancora orfane di cura, è estremamente attiva. Questi approcci sono indipendenti dal genotipo, cioè adatti per tutte le persone con FC, a prescindere dalle mutazioni nel gene CFTR. E non includono solo gli studi di terapia molecolare, basata sulla sostituzione o correzione del gene difettoso, oppure sulla supplementazione di mRNA di CFTR (cioè le istruzioni necessarie a produrre la proteina CFTR normale), di cui abbiamo già scritto in passato. Esistono altri approcci, basati su terapia farmacologica, che mirano a correggere il difetto di trasporto ionico e la disidratazione della superficie epiteliale. Da questo punto di vista merita di essere menzionato il lavoro portato avanti da una azienda biotecnologica chiamata Enterprise Therapeutics. L’obiettivo di questa azienda è lo sviluppo di farmaci in grado di correggere il difetto di base della fibrosi cistica, attraverso la modulazione di bersagli diversi dalla proteina CFTR. Nel 2020 un composto da loro identificato è stato acquisito da Roche, al fine di proseguirne lo sviluppo clinico. Questo composto agisce potenziando l’attività di una proteina chiamata TMEM16A, che ha una funzione simile a quella di CFTR. La stimolazione di TMEM16A potrebbe quindi mitigare gli effetti della ridotta attività di CFTR nelle cellule delle persone con FC.
Più recentemente i ricercatori di Enterprise Therapeutics hanno sviluppo un composto che è in grado di inibire il canale epiteliale del sodio (chiamato ENaC) e ha iniziato da poco la fase di sperimentazione clinica. La proteina ENaC è la principale via di riassorbimento di sodio, e di conseguenza di acqua, presente nelle vie aeree. Quando il riassorbimento di sodio è eccessivo, o non è controbilanciato dalla secrezione di cloruro attraverso CFTR, anche l’acqua che viene riassorbita è troppa. Ne consegue che la superficie dell’epitelio delle vie aeree tende a disidratarsi, cioè ad “asciugarsi”. Questo compromette il movimento delle ciglia delle cellule, che esplicano quella che viene definita funzione mucociliare. Attraverso il movimento coordinato delle ciglia, che creano una sorta di onda che si propaga lungo le vie aeree, il muco e i batteri, in esso imprigionati, vengono convogliati verso la bocca per essere espulsi. Nelle vie aeree FC questo non avviene.
