Buongiorno dottori, un grazie per il lavoro che svolgete. Mio figlio ha 15 anni, mutazioni N103K e D579G. A maggio 2017 in Usa è stato approvato il Kalydeco per mutazioni con funzione residua, tra cui quella di mio figlio (D579G), la strada sembrava in discesa, con il passaggio prima all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e poi a quella Italiana (AIFA), invece qualcosa si è bloccato. Cosa? Ero molto fiduciosa e intanto alla TAC di controllo ai polmoni che lui ha fatto al centro FC si è rilevato un peggioramento, la fibrosi cistica continua imperterrita per la sua strada. Vedo che adesso l’attenzione è tutta sul Kaftrio e ne sono felice, ma ci sono notizie che qualcosa si sta muovendo anche per noi? Non mi stancherò di ripeterlo. Grazie siete preziosi.
Il problema sottolineato da questa domanda è importante: in Italia sono circa 300 i soggetti con età maggiore di 12 anni che hanno una mutazione con funzione residua (FR) accompagnata da una mutazione diversa da F508del. Negli USA, per le mutazioni FR è stato approvato il potenziatore Kalydeco con una formula estensiva (è sufficiente che il farmaco mostri di funzionare in base alla risposta clinica o ai test in vitro); in Europa questa formula non è stata accettata, perché probabilmente l’EMA vuole decidere l’approvazione in base ai risultati di un trial clinico classico su larga scala, che con Kalydeco finora non è stato ancora eseguito né negli USA né in Europa. Si è concluso nel luglio 2020 (e non se ne conoscono ancora i risultati) un trial con il nuovo farmaco Kaftrio in soggetti con una mutazione FR o una mutazione di tipo gating, ma sempre accompagnata da F508del (1). Invece l’obiettivo importante sarebbe conoscere l’efficacia anche del solo Kalydeco nei soggetti con una mutazione FR e altra mutazione diversa da F508del.
Con SIFC (Società Italiana Fibrosi Cistica) è stata fatta richiesta ad AIFA di approvazione di Kalydeco per persone con una mutazione a funzione residua senza F508del nell’altro allele. La richiesta è stata fatta in relazione al DL 648 del 1996, in base al quale AIFA può autorizzare l’uso di farmaci o in commercio in altri stati, o sottoposti a sperimentazione clinica, o in commercio in Italia con un’indicazione terapeutica diversa. AIFA ha risposto negativamente dicendo che non c’erano sperimentazioni almeno di fase II con il farmaco per questi pazienti.
Eppure la ricerca clinica italiana ha prodotto già studi utili: è stato condotto uno studio epidemiologico che ha messo in luce la frequenza particolarmente elevata dei soggetti con una mutazione FR nel genotipo: il 15.5% sul totale (5.204) dei soggetti censiti dal Registro nel 2016, che corrisponde a più di 600 soggetti, metà circa dei quali con mutazione FR accompagnata da F508del, l’altra metà con mutazione FR e mutazione diversa da F508del (2).
Inoltre è stato condotto uno studio clinico sull’efficacia di Kalydeco (fornito secondo modalità “uso compassionevole”) in 26 soggetti con malattia FC avanzata; avevano una mutazione FR e come seconda mutazione F508del o anche un’altra mutazione. Si è visto un significativo miglioramento clinico (3).
Si pone per la ricerca clinica l’urgente necessità di organizzare un trial con Kalydeco rivolto a una casistica di soggetti con genotipo composto sempre da una mutazione FR e altra mutazione diversa da F508del ma quadro clinico comprendente tutta la variabilità della malattia. Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica sta cercando collaborazioni in tal senso. Sono malati che rimangono “orfani” di terapia mentre esiste già un farmaco efficace che potrebbero utilizzare.
1) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04058353
2) Salvatore D, Padoan R, Buzzetti Ret al “Patients with cystic fibrosis having a residual function mutation: Data from the Italian registry” Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):150-157.
3) registroitalianofibrosicistica.it/servizi-36-rapporti_e_pubblicazioni, Report 2015-2016
4) Salvatore D, Terlizzi V, Francalanci M, Taccetti G et al “Ivacaftor improves lung disease in patients with advanced CF carrying CFTR mutations that confer residual function” Respir Med. 2020 Sep;171:106073.
