Buonasera, ho trovato quest’articolo www.life-science-alliance.org/content/2/1/e201800172 a proposito del fatto che la mutazione R347P non risponde al Kalydeco, ma risponde al correttore VX-809. Mi chiedo cosa significhi o possa significare. Potrebbe dunque essere curata come la F508del? Grazie di nuovo da una mamma in pena.
Nell’articolo in questione, anche da noi di recente citato in un’altra risposta riguardante R347P, vengono descritti vari esperimenti condotti in laboratorio per studiare la proteina CFTR prodotta da questa mutazione e la sua risposta ai farmaci (1, 2). I risultati di queste prove portano i ricercatori a dire che R347P determina la sintesi di una proteina CFTR che non ha funzione residua e che presenta un difetto di ripiegamento (folding) simile a quello indotto dalla mutazione F508del. Potrebbe allora essere trattata con gli stessi farmaci con cui si tratta F508del? Sempre gli stessi ricercatori, in altra parte del loro lavoro, saggiano la risposta al correttore VX-809 (quello presente nel farmaco Orkambi) lavorando su organoidi intestinali di paziente con genotipo F508del/R347P: l’organoide risponde rigonfiandosi e indica così il funzionamento della proteina CFTR indotto dal correttore. Difficile dire quanto di questa risposta è dovuto al recupero di attività di F508del e quanto a R347P. Fatto sta che la risposta dell’organoide c’è con VX-809 e non con il potenziatore VX-770 (Kalydeco). Questi dati sperimentali rappresentano una buona prova di concetto, le certezze vengono con la conferma del dato sperimentale e del risultato su organoidi da parte di altri gruppi di ricerca, e con la prova-regina finale che è la sperimentazione diretta nel malato.
Nel caso della domanda non sappiamo quale sia la mutazione che accompagna R347P. È un dato importante perché al momento questa ricerca non è sufficiente per ipotizzare che sia la singola mutazione R347P trattabile con un correttore, quanto piuttosto R347P in combinazione con altra mutazione sensibile anch’essa all’azione del correttore. Infatti il genotipo F508del/R347P è ritenuto trattabile con il triplice composto VX-659+ tezacaftor (due correttori+ ivacaftor potenziatore), che è in fase avanzata di studio clinico: alla luce di quanto appena pubblicato, ora possiamo dire che è un trattamento basato anche sulle nuove conoscenze sperimentali riguardanti R347P.
1) Le mutazioni CFTR che impariamo a conoscere di più col tempo: a proposito di R347P, che potrebbe rientrare tra quelle a funzione minima, potenzialmente suscettibili di trattamento con i nuovi modulatori CFTR, 25/02/2019
2) Van Willigen M, Vonk AM, Yeoh HY, Kruisselbrink E, Kleizen B, van der Ent CK, Egmond MR, de Jonge HR, Braakman I, Beekman JM, van der Sluijs P. “Folding-function relationship of the most common cystic fibrosis- causing CFTR conductance mutants”. Life Sci Alliance. 2019 Jan 18; 2(1)
