Le mutazioni CFTR con “funzione minima” non vanno confuse con le mutazioni con “funzione residua”

Per quanto riguarda le prospettive di trattamento farmacologico del genotipo F508del/R1066C si rimanda alla risposta citata sotto (1) che, riguardando identico genotipo, fornisce informazioni dettagliate su R1066C, inoltre dice che per i soggetti con una copia di F508del associata ad altra mutazione con “funzione minima”, come si ritiene sia R1066C, sono in corso trial clinici negli USA. Questi trial sperimentano l’associazione di una triplice combinazione di farmaci, costituita da due correttori di seconda generazione (VX-661 già in commercio più VX-445 oppure VX-661 più VX-659) uniti al potenziatore ivacaftor (già in commercio). Un articolo presente nel sito parla diffusamente dei promettenti risultati della fase II di questi trial e dell’attesa dei risultati di fase III, possibili per la metà del 2019 (2). Per inciso, la mutazione R1066C è inclusa nel lungo elenco di mutazioni con “funzione minima” includibili nel trial con VX-445.

Per utilità generale riportiamo quanto detto in una precedente risposta sul significato di mutazione con funzione minima e mutazione con funzione residua (3).

Mutazioni CFTR con funzione minima e mutazioni con funzione residua non sono affatto la stessa cosa. Sebbene non esista una definizione scientifica ufficiale, si può dire che le mutazioni con funzione minima (MFM) portano alla produzione di una proteina CFTR molto scarsa e poco o nulla funzionante, proteina che non arriva comunque sulla membrana cellulare (un tempo erano chiamate anche mutazioni severe, perché tendono a compromettere fortemente la funzione CFTR). Sul piano clinico questo si traduce in alcuni indicatori biologici di malfunzionamento di CFTR, evidenti quando si accoppiano nel genotipo due mutazioni con funzione minima (severe): un test del sudore con valore molto elevato di cloro, prevalente la presenza di insufficienza pancreatica. In genere le MFM appartengono alla classe I e II delle mutazioni. Un elenco di mutazioni ritenute con funzione minima e come tali incluse nelle sperimentazioni in corso dei nuovi correttori VX-659 o VX-445 è stato pubblicato dall’azienda Vertex ed è riportato anche dalla Fondazione Americana, che fornisce dettagli sugli studi in corso. Ma non vi sono informazioni su quali siano i test o le prove di laboratorio che hanno portato a comporre il pannello di mutazioni includibili nei nuovi trial. Invece sarebbe importante saperlo, perché le mutazioni che portano alla sintesi di una minima (o nessuna) quantità di proteina CFTR funzionante sono molte, ma il meccanismo con cui producono questo effetto può essere molto diverso. Per esempio la mutazione G542X (classe I) porta a una minima sintesi di CFTR perché agisce con meccanismo di stop, ovvero interruzione della sintesi della catena proteica (e in un suo punto abbastanza precoce). Anche la mutazione N1303K (classe II) è mutazione con nulla o minima sintesi di CFTR funzionante, ma agisce con meccanismo molto diverso, chiamato missenso. Il meccanismo con cui la mutazione agisce è importante ai fini dell’efficacia del farmaco? Non lo sappiamo e, quindi, per evitare false speranze, suggeriamo un atteggiamento di forte prudenza nel valutare che tutte le mutazioni comprese nella lista Vertex siano effettivamente rispondenti ai nuovi farmaci, almeno fino a quando non si avranno maggiori informazioni, derivate da pubblicazioni scientifiche e non da comunicati stampa dell’azienda produttrice.

Le mutazioni con funzione residua (MFR) invece sono quelle che consentono la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante, che arriva sulla membrana cellulare per agire come canale per il trasporto di cloro: una volta lì, il canale può avere una ridotta capacità di trasporto (mutazioni di classe IV) oppure essere quantitativamente scarso (classe V) oppure non ben ancorato (instabile) sulla membrana (classe VI). Oltre a questo, va detto che proprio per effetto del parziale funzionamento di CFTR, i malati con una MFR nel genotipo presentano alcune caratteristiche cliniche: al test del sudore il cloro non è elevatissimo; i sintomi della malattia sono per lo più moderati a livello polmonare e, nella maggioranza dei casi, il pancreas si conserva funzionante. Le MFR hanno una particolare frequenza in Italia: secondo una recente ricerca hanno almeno una MFR nel genotipo circa il 15% dei malati FC italiani.

Fra le mutazioni con funzione residua non sono comprese le mutazioni con difetto di gating (classe III, un tempo pure queste chiamate severe), che consentono che la proteina arrivi sulla membrana e faccia da canale, però con tempi di apertura molto ridotti, tanto da condizionare manifestazioni importanti di malattia. Molte mutazioni con difetto di gating e così pure molte delle mutazioni con funzione residua sono trattabili con il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco). Invece per le mutazioni con funzione minima sono necessari i correttori, a cui però viene aggiunto anche il potenziatore. Di qui i trial in corso con triplice associazione di farmaci di cui abbiamo detto sopra.

1) Ancora sui genotipi CFTR con F508del in eterozigosi composta: a proposito della mutazione R1066C, 22/06/2017
2) Nuove prospettive terapeutiche per malati FC con singola copia di F508del ricorrendo a triplice combinazione di correttori (di prima e seconda generazione) associati al potenziatore ivacaftor, 27/ 09/2018
3) Mutazioni con funzione minima e mutazioni con funzione residua. L’età di inizio di terapie con modulatori CFTR e le modalità per proporle ai malati, 27/11/2018