Buongiorno, ho partecipato con interesse al Seminario di Primavera FFC tenutosi a Verona lo scorso maggio e ho avuto modo recentemente di rivedere, con rinnovata attenzione, gli interventi del Prof. Castaldo e del dott. Galietta, rispettivamente sui temi della terapia genica e dei farmaci per la correzione del difetto di base. Per quanto concerne le terapie geniche, la relazione del Prof. Castaldo non è sembrata particolarmente positiva, ancorchè abbia lasciato intendere che con l’editing genetico, rappresentato dalla tecnica Crisp/cas9, si sia imboccata una strada promettente, ma la mia attenzione è stata colpita dal fatto che in ogni caso, ha parlato di quasi una trentina di anni perché qualsiasi scoperta possa tradursi in una terapia somministrabile ai malati. Di contro, il dott. Galietta ha mostrato un certo ottimismo relativamente alle nuove molecole scoperte e dalla combinazione di più farmaci che possano intervenire per correggere il difetto di base, ma ha anche ricordato che i tempi per la realizzazione di un farmaco necessitano anche in questo caso di numerosi anni (10-13). La mia domanda allora è mirata a capire se i probabili risultati positivi raggiunti dai vari gruppi di ricerca, tra cui anche il progetto Task Force for Cystic Fibrosis, necessiteranno di tali tempi per tradursi in qualcosa di concreto, o se invece siano previsti tempi più rapidi, in funzione anche dei vari trials eseguiti sui nuovi prodotti già esistenti e in fase di sperimentazione. Grazie.
Quello dei tempi della ricerca per cure innovative è un tema continuamente sollecitato da chi vive il problema in prima persona. E nei nostri Seminari e su questo stesso sito lo abbiamo spesso affrontato. Suggeriamo ad esempio la lettura della risposta ad una domanda dello scorso anno (1).
Qui tentiamo di ricostruire i tempi degli ultimi avanzamenti della ricerca in campo FC. Certamente, la ricerca che ha segnato i tempi più rapidi è quella che ha riguardato i farmaci cosiddetti modulatori di CFTR. I primi studi su piccole molecole capaci di recuperare la funzione della proteina CFTR difettosa a causa della più diffusa mutazione F508del risalgono ai primi anni del 2000 e vedono principalmente coinvolti due gruppi, quello californiano di A. Verkman e quello italiano di L. Galietta (2). Bisogna arrivare al 2011 per ottenere risultati clinicamente rilevanti da uno studio clinico sul primo modulatore, il potenziatore Ivacaftor (kalydeco), su soggetti FC con la rara mutazione di gating G551D (3). La FDA americana approva quel farmaco per l’uso e la commercializzazione nel 2012 (4); altri paesi arrivano poco alla volta più tardi, in ragione delle diverse regolamentazioni e degli altissimi costi del farmaco, mentre si va estendendo il suo impiego su pazienti con altre mutazioni.
Kalydeco ha aperto la strada che ha portato ad una sana competizione scientifica per lo sviluppo di modulatori che potessero giovare ad un numero maggiore di malati. Così sono nati i correttori di CFTR mutata in combinazione con il potenziatore ivacaftor (Orkambi, Symdeco): questi hanno avuto una strada più breve, con approvazioni FDA tra il 2015 e il 2018 (5, 6) e graduali approvazioni in altre nazioni. Ora sono in corso studi clinici di fase III con due triplici combinazioni di Ivacaftor e due correttori di nuova generazione, di cui si cominciano a conoscere risultati promettenti (7), mentre altri percorsi di ricerca sono tesi a migliorare l’efficacia e la tollerabilità dei correttori, come quello dello studio FFC Task Force for Cystic Fibrosis, già in avanzata fase preclinica, e altri che tentano di aggregare a potenziatori e correttori anche gli amplificatori, con lo scopo di far produrre più proteina CFTR su cui operare l’azione dei correttori e potenziatori. Quello che sta emergendo come estremamente importante è che tutta questa messe di ricerche sta portando la terapia del difetto di base a molti pazienti con mutazioni CFTR finora ritenute intrattabili, tanto che si stima che nel giro di pochi anni si possa arrivare a curare il difetto di CFTR in quasi il 90% dei malati FC (stima prospettata nel recente Congresso nordamericano di Denver). Stiamo comunque attentamente a vedere, mentre ci rimbocchiamo le maniche per non perdere alcun tempo di ricerca
Questo sintetico excursus ci è servito per dire che la ricerca sulla terapia farmacologica del difetto di base CF si sta mostrando più celere di quanto potevamo immaginare fino a qualche tempo fa (rari campi della medicina hanno avuto uno sviluppo così rapido), soprattutto perché i miglioramenti dei risultati con nuove ricerche sono anche il frutto delle conoscenze maturate in precedenza in questi ultimi anni, che consentono di guadagnare sensibilmente tempi di sviluppo: in 15 anni abbiamo già ottenuto importanti terapie e siamo molto avanti sulla strada per ottenerne di più avanzate.
Diverso è l’ambito della terapia genica o di quella dell’editing genomico. Intendiamo per terapia genica il trasferimento, attraverso speciali vettori, di una copia di gene normale alle cellule epiteliali FC. Per terapia con editing genomico, con tecnica CRISPR/Cas9 o analoghe, si intende l’intervento modificatore (editing) diretto sul DNA del gene mutato, ma anche sul RNA messaggero (il mediatore che ha ricevuto dal DNA genico l’informazione per la sintesi di CFTR). Sulla terapia genica si è lavorato da subito dopo la scoperta del gene CFTR (1989) con molte speranze: il trattamento era relativamente facile in laboratorio su singole cellule, ma si è rivelato molto difficile quando si è trattato di somministrarlo in vivo su modelli animali ma soprattutto sull’uomo. Ad oggi, siamo ancora lontani da una soluzione convincente e tuttavia alcuni gruppi di ricerca sono tuttora attivi, anche con approcci molto innovativi, cui si sta applicando anche una industria farmaceutica (Boehringer Ingelheim) in collaborazione con un qualificato gruppo accademico di ricercatori inglesi (UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium) (8). Sull’editing genomico, anche se è una linea di ricerca che si è aperta da qualche anno, siamo ancora ai primi passi e, per la fibrosi cistica, al momento siamo a livello di primi interessanti studi di laboratorio su modelli cellulari: alcuni progetti su questa linea sono supportati da FFC per quanto riguarda le mutazioni splicing (9) e le mutazioni stop (10). Questa linea di ricerca avrà certamente tempi più lunghi rispetto alla terapia con modulatori farmacologici.
Per concludere, non è questione di ottimismo o di pessimismo ma di realismo, per il quale possiamo oggi contare su basi scientificamente molto positive. La via terapeutica del difetto di base FC ha nella linea dei modulatori farmacologici la strada già ben avviata e in parte ben sperimentata ed è ragionevole stimare che nei prossimi immediati anni un sempre maggior numero di malati potrà in varia misura giovarsene, mentre la strada della terapia genica e quella della terapia dell’editing genomico si pensa che richiedano tempi più lunghi, al momento difficilmente stimabili.
1) I tempi della ricerca e l’attesa dei malati, Domande e risposte, 1 giugno 2017
2) Yang H, Shelat AA, Guy RK, Gopinath VS, Ma T, Du K, Lukacs GL, Taddei A, Folli C, Pedemonte N, Galietta LJ, Verkman AS. Nanomolar affinity small molecule correctors of defective Delta F508-CFTR chloride channel gating. J Biol Chem. 2003 Sep 12;278(37):35079-85. Epub 2003 Jun 27.
3) Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC et all. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011 Nov 3; 365(18):1663-72. doi: 10.1056/NEJMoa1105185
4) www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-kalydeco-rare-cystic-fibrosis-3078.html, 31 gennaio 2012
5) www.ptcommunity.com/news/20150706/fda-approves-orkambi-lumacaftorivacaftor-cystic-fibrosis, 2 luglio 2015
6) www.medpagetoday.com/pulmonology/cysticfibrosis/71125, febbraio 2018
7) Azione sinergica di correttori di nuova generazione per la cura della fibrosi cistica, Progressi di ricerca 29 ottobre 2018
8) labiotech.eu/medical/cystic-fibrosis-gene-therapy/, 2018
9) Progetto FFC#1/2017 SpliceFix: riparare difetti di splicing del gene CFTR tramite tecnologia CRISPR/Cas9
10) Progetto FFC#5/2018: Correzione di mutazioni stop del gene CFTR mediante modifica (editing) dell’RNA messaggero
