La ricerca cammina anche nel campo del trattamento con modulatori degli alleli complessi

La domanda posta da questa mamma molto attenta a quanto viene pubblicato in campo scientifico FC offre lo spunto per portare alla conoscenza più generale alcune novità circa l’efficacia dei nuovi farmaci modulatori in particolari soggetti con malattia FC portatori di “alleli complessi”.

Abbiamo già descritto in una precedente risposta (questa) il significato del termine allele e allele complesso. Per ragioni di semplicità, in quest’occasione diciamo che allele sta per gene e allele complesso indica un gene nel quale è presente più di una mutazione. Nella larga maggioranza dei casi chi è affetto da FC ha nel genotipo (cioè nel corredo genetico personale) due geni CFTR entrambi mutati per effetto della presenza di una singola mutazione in ciascuno dei due. Ci sono però alcuni soggetti con FC che, nel loro genotipo, hanno un gene CFTR con una mutazione e l’altro gene CFTR con più di una mutazione: in questo caso si parla di allele complesso.
La mutazione (o le mutazioni) “in più” presenti nello stesso gene non vengono diagnosticate con le indagini molecolari correnti, è necessaria una tecnica di analisi particolare chiamata Next Generation Sequencing (NGS). Oggi questa tecnica viene applicata sempre più spesso ed è per questo che ne veniamo a conoscenza.

Non si conosce ancora abbastanza circa l’effetto dell’allele complesso: sappiamo che spesso l’effetto finale sulla proteina CFTR può essere diverso da quello originato da una singola mutazione. Ciascuna mutazione infatti può intervenire in fasi diverse della sintesi proteica e l’effetto cumulativo finale risulta abbastanza imprevedibile. Da questo deriva il fatto che la risposta di un allele complesso ai farmaci modulatori di CFTR può essere diversa dalla risposta allo stesso farmaco di ognuna delle singole mutazioni che lo compongono. C’è ancora una scarsa esperienza clinica circa il trattamento con i modulatori di soggetti FC con alleli complessi, e una sempre maggiore attenzione alla loro ricerca quando non ci sia risposta clinica al modulatore prescritto secondo corretta indicazione.

Per questa ragione è molto interessante l’articolo scientifico cui la mamma fa riferimento (questo). Sono descritti tre soggetti con FC con la mutazione F508del su di un gene e un allele complesso sull’altro. Il primo è un adulto di 50 anni, il secondo un ragazzo di 12, il terzo è un bambino di 6 anni. L’allele complesso del bambino è L467F;F508del come nel caso descritto nella domanda. Tutti e tre sono stati trattati per 4 settimane con il modulatore prescrivibile in base alla presenza della mutazione F508del e all’età, per studiare l’effetto non solo su F508del ma anche sull’allele complesso. I primi due soggetti hanno risposto bene clinicamente, il bambino con L467F;F508del  non ha mostrato alcun miglioramento.
Questo bambino è stato trattato solo con l’Orkambi, non con il più efficace Kaftrio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor): secondo le direttive di AIFA, infatti, il Kaftrio è prescrivibile solo a partire da 12 anni. Viene legittimo chiedersi se con il Kaftrio ci sarebbe stata risposta.

Qui ci sono da fare due considerazioni: la prima riguarda la responsività farmacologica della proteina prodotta dall’allele complesso, cioè la L467F;F508del-CFTR. La ricerca fornisce alcune informazioni: sempre recentemente è stato pubblicato un altro studio (questo) dove si descrive un test fatto con il Kaftrio su cellule epiteliali nasali di due soggetti con FC aventi genotipo composto da una mutazione con funzione minima in un gene e nell’altro l’allele complesso L467F;F508del. I due soggetti non mostravano risposta clinica al trattamento con Kaftrio. Gli esperimenti sui modelli ex vivo delle loro cellule epiteliali hanno mostrato che il Kaftrio non recupera il funzionamento della proteina CFTR prodotta dall’allele complesso. Singolare è il fatto che il Kaftrio mostra di funzionare su ciascuna singola mutazione, quindi su F508del da sola e su L467F da sola, ma non sulla loro combinazione. L’ipotesi dei ricercatori è che L467F quando combinata con F508 danneggi la maturazione della proteina e la renda resistente all’effetto di Kaftrio. La proteina CFTR prodotta dall’allele complesso sembra comportarsi, a tutti gli effetti, come una proteina a funzione minima, non recuperabile con i modulatori. I due soggetti descritti nello studio non mostrano risposta clinica al Kaftrio perché entrambi gli alleli risultano a funzione minima e non responsivi ai farmaci. Da qui il suggerimento di cercare con indagine approfondita (tecnica NGS) questa mutazione quando non ci sia risposta clinica al Kaftrio o altri correttori di F508del (come l’Orkambi).

La seconda considerazione da fare nasce dal confronto tra l’efficacia dell’Orkambi e quella del Kaftrio nel recuperare la F508del. I dati in letteratura mostrano che l’efficacia del Kaftrio è maggiore rispetto a quella dell’Orkambi. Il Kaftrio, al contrario dell’Orkambi, è efficace (ed è quindi stato approvato) anche su individui che hanno un solo allele F508del, mentre l’effetto di Orkambi è apprezzabile solo su pazienti omozigoti per (quindi con due copie di F508del). Il bambino dello studio menzionato nella domanda ha, oltre all’allele complesso, un allele F508del: in base ai dati in letteratura, l’allele F508del potrebbe essere sufficiente a garantire una buona risposta clinica al farmaco Kaftrio, nonostante la mancanza di risposta all’Orkambi.

La mamma che scrive è molto preoccupata perché teme che quanto emerso da queste ricerche chiuda la strada alla possibilità della sua bambina di essere trattata con i nuovi farmaci. È comprensibile la sua preoccupazione, ma si può obiettare che, appunto, la copia del gene con la sola mutazione F508del potrebbe essere sufficiente a dare una buona risposta dal punto di vista clinico quando fosse possibile usare il Kaftrio.
Se da un lato il riconoscimento della presenza di mutazioni non caratterizzate (quali questi alleli complessi) apre nuovi quesiti sulla possibilità del loro trattamento con i farmaci modulatori, dall’altro lato dobbiamo considerare che oggi si può disporre di un’importante risorsa rappresentata dai modelli ex vivo (cellule epiteliali prelevate direttamente dal malato). Questi modelli vengono usati per verificare la responsività ai farmaci e, in caso di non risposta, proseguire velocemente magari attraverso test con altri modulatori già sul mercato o in preparazione. Abbiamo la speranza “ragionevole” (cioè basata su dati di realtà e non su sogni) che la ricerca, così come ha trovato la causa di un problema importante rappresentato dalla mancata risposta clinica di alcuni soggetti ai nuovi farmaci, troverà una soluzione possibile anche per questi casi. Ogni nuova conoscenza, anche quando sembra non portare a benefici immediati, è comunque un progresso che può aprire nuove e utili strade.