Buonasera, ho letto molti quesiti da voi pubblicati riguardo a forme atipiche di FC e spesso menzionate riguardo a problemi di fertilità, con la combinazione tra una mutazione severa del gene associata a un 5T con un tratto TG uguale o superiore a 12. Io soffro di azoospermia e ho la mutazione 1898+1G->A in eterozigosi con 5T-11TG. Quindi chiedo come è possibile che abbia problemi ai dotti deferenti (dato che sono azoospermico) ma con spermatozoi testicolari molto numerosi e nessun problema respiratorio, pancreatico e intestinale almeno fino ad ora (ho 43 anni). Che percentuale di proteina CFTR potrei avere secondo una vostra stima? Grazie per l’eventuale risposta.
Il soggetto che ha due copie di gene CFTR normali (ciascuna presente su un cromosoma numero 7) produce il 100% di proteina CFTR funzionante; il soggetto che ha una mutazione del gene CFTR su di un cromosoma 7 e una copia normale del gene sull’altro cromosoma 7 è un portatore di una mutazione e produce almeno il 50% di proteina CFTR funzionante. Questo 50% di proteina è sufficiente a prevenire la comparsa di sintomi della malattia FC ed è per questo che il portatore di una sola mutazione CFTR è sano. Chi ha due copie di gene CFTR entrambe mutate (vale a dire con presenza di una mutazione) ha sintomi di malattia FC perché la quota di proteina funzionante che produce complessivamente scende al di sotto del 50% rispetto alla quota normale. Si ritiene che un abbassamento della quota di CFTR funzionante abbastanza sotto il 50% comporti la comparsa dei sintomi FC. Questi concetti sono piuttosto complicati, per dettagli si può leggere anche la risposta citata sotto (1).
Nel caso della domanda, su di un cromosoma c’è la mutazione 1898+1G->A, che è una vera mutazione CFTR con meccanismo di alterazione dello splicing tale da ridurre fortemente o rendere assente la quantità di proteina CFTR funzionante (2); sull’altro cromosoma non c’è una vera mutazione ma una combinazione di due varianti: 5T e TG 11. Per quello che si sa, questa combinazione di varianti porta alla produzione di una quantità pressoché normale o trascurabilmente ridotta di proteina CFTR funzionante; si ritiene, infatti, che incida maggiormente sulla quantità di CFTR funzionante la combinazione 5T con TG di lunghezza uguale o maggiore di 12 e che sia questa a far scendere la quota di proteina prodotta abbastanza al di sotto del 50% e quindi si accompagni alla comparsa di sintomi (sempre naturalmente se sull’altro cromosoma c’è una vera mutazione CFTR).
Ma si sa anche che questi concetti vanno presi con molta prudenza, sono molto teorici, mentre nella realtà c’è una notevole variabilità individuale degli effetti, in particolare delle varianti del gene CFTR (fra cui le varianti 5T e TG più o meno lungo). Perciò è possibile che in questo caso, forse per la combinazione di altre varianti genetiche che non conosciamo, 5T-11TG porti alla produzione di una quantità di proteina che si colloca in una fascia borderline (tra 40 e il 50%?) tale da prevenire i sintomi di malattia negli altri organi, ma non sufficiente a prevenire l’interessamento dell’apparato riproduttivo maschile. Questo apparato, fra tutti quelli dell’organismo, è quello che manifesta una maggiore sensibilità alla riduzione di CFTR. E proprio questa particolare sensibilità ne spiega l’interessamento precoce, probabilmente ancora nella fase fetale di formazione dei dotti deferenti.
Attenzione però: dell’apparato riproduttivo maschile è sensibile al difetto di CFTR in particolare l’epitelio che riveste internamente i dotti deferenti, che si chiudono e non si sviluppano normalmente. Non è interessato, o per lo meno, per quanto si sa, lo è in misura molto minore l’epitelio germinale che si trova nei testicoli ed è destinato alla produzione degli spermatozoi. Da questo ne deriva che, sia in caso di malattia FC con interessamento di polmoni, pancreas e intestino, sia nel caso di una forma minore, a cui oggi si dà il nome di Sindrome CFTR-correlata, come potrebbe essere quella descritta, nei testicoli gli spermatozoi ci siano e possano essere prelevati per le tecniche di procreazione medicalmente assistita (3), mentre i dotti deferenti siano chiusi e non ne permettano il deflusso nel liquido seminale, che ne risulta privo (azoospermia).
1) Concetti genetici difficili: dominante e recessivo; sintomi FC in relazione a quantità e funzionamento della proteina CFTR, 07/02/2017
2) cftr2.org
3) Un uomo con FC e azoospermia potrebbe avere figli ricorrendo alla tecnica di procreazione medicalmente assistita, 27/08/2018
