Buongiorno, in prospettiva di una nuova gravidanza, visto che da screening neonatale è risultato nostro figlio portatore sano di FC (N1303K in eterozigosi, indagine III livello, test sudore a 3 mesi borderline ed a 6 mesi negativo), anche io e mia moglie abbiamo fatto le relative indagini. La mutazione è stata trasmessa dalla madre; però anche per me, nel sequenziamento del gene al III livello, è risultata la variante c.53+45A>G. Tale variante non è riportata nel database di riferimento per la FC (CFTR2), per cui si è nell’impossibilità di stabilire la correlazione genotipo-fenotipo. La consulenza genetica ci ha lasciato forti dubbi in relazione al caso in cui la mutazione e la variante dovessero combinarsi tra loro. In base alle esperienza raccolte, chiedo se, trattandosi di una variante sconosciuta, la stessa debba considerarsi una variante lieve, in quanto non ancora manifestatasi con evidenze cliniche (in etero o omozigosi), e non del tutto amplificante gli effetti di una mutazione severa o, in ogni caso, non si può dire niente al riguardo. Grazie.
Purtroppo nella domanda non si capisce se questo bambino, con test del sudore borderline a 3 mesi e negativo a 6, abbia nel genotipo la mutazione N1306K (trasmessa dalla madre) e una variante sconosciuta identificata nel padre. Il padre infatti dice “anche per me nel sequenziamento del gene è risultata la variante c.53+454A>” e non è chiaro il significato di quell'”anche”.
Assumendo (ma potrebbe non essere così) che la variante del padre sia stata cercata e confermata anche nel bambino, non si possono fare grandi ragionamenti, però rimane il fatto che nel bambino alla nascita c’era stato un segnale di disturbo (tripsina elevata allo screening neonatale) e poi aveva un secondo segnale di disturbo: un test del sudore borderline, poi normalizzatosi. Quindi, la certezza che sia una variante assolutamente innocente, per lo meno in questo bambino, non c’è, perché c’è stato un segnale transitorio di difetto nella sintesi di una normale proteina CFTR, poi fortunatamente risolto, non sappiamo per quali ragioni. Ma non si può dire quale sarebbe il quadro clinico di un altro bambino che ereditasse lo stesso la mutazione N1303K materna e la variante paterna: queste varianti possono essere influenzate nella loro azione da un complesso di altre varianti dello stesso gene CFTR o anche da altri geni, che possono renderne più o meno manifesta l’azione patogena della mutazione CFTR certa. Queste altre varianti e altri geni fanno parte del bagaglio genetico “individuale” di una persona: il nuovo nato potrebbe averli come no e quindi la variante potrebbe essere innocente come no. In sostanza, come giustamente dice il nostro lettore, le cose che si sanno su queste varianti e sulle manifestazioni che potrebbero determinare sono troppo poche per poter dire qualcosa di serio. Probabilmente l’unica cosa seria che si potrebbe dire è che nella maggior parte dei casi determinano (in combinazione con una “vera” mutazione CFTR) forme molto lievi di malattia FC, che in tempi passati non sarebbero mai state diagnosticate e che, nella maggior parte dei casi, hanno un’evoluzione benigna del tutto diversa dalle forme classiche. La forma più benigna di tutte in fondo può essere considerata quella che dà un segnale transitorio di disturbo alla nascita, disturbo che poi rapidamente si normalizza (non sappiamo perché).
PS: se per caso la variante identificata nel padre non fosse stata diagnosticata nel bambino positivo allo screening, è opportuno che l’indagine su questa variante venga fatta nel bambino; se risultasse assente il problema cadrebbe.
