Buonasera. Colgo l’occasione per scrivervi nuovamente e togliermi questo dubbio per forse sperare che il decorso della vita di mio figlio possa avere qualche spiraglio di positività. Mio figlio di quattro mesi e mezzo è affetto da fibrosi cistica eterozigote composto N1303K/D1110E, elastasi fecale 253 mcg/gr. La mia domanda si pone sui risultati del test del sudore: il primo 77 (raccolti 82 mg di sudore) e il secondo 68 mEq/L (raccolti 241 mg di sudore). C’è differenza tra un test del sudore positivo, che si aggira come media su questi risultati e test del sudore positivo con livelli molto più alti, come 100, per definire quanto la malattia possa tramutarsi in una forma più grave o più atipica? Grazie del lavoro che fate!
Sì, oggi sappiamo che il livello di cloro nel sudore rappresenta un buon indicatore del funzionamento della proteina CFTR, tant’è vero che è usato anche nei trial clinici per misurare l’efficacia dei nuovi farmaci che correggono o potenziano la proteina alterata per la presenza di mutazioni del gene CFTR (modulatori di CFTR): se il farmaco è efficace, CFTR funziona meglio e il cloro si abbassa. Modulatori particolarmente efficaci come Kalydeco e Trikafta portano il cloro sudorale a valori vicini alla soglia della normalità. Ma l’obiettivo dichiarato della ricerca è di scoprire farmaci (non un unico farmaco, ma soprattutto associazioni di composti che hanno diversa azione sulla proteina mutata) che portino il cloro a valori normali (per una tabella dei valori normali e patologici del cloro nel test del sudore, si può vedere il documento informativo presente nel sito (1).
Se la proteina CFTR funziona, il cloro (che si trascina dietro l’acqua) viene trasportato all’esterno della cellula. Se è la cellula epiteliale bronchiale, in questo modo il secreto bronchiale diventa più fluido, le ciglia bronchiali riprendono la loro attività, i batteri possono essere meglio eliminati, le infezioni bronchiali diventano meno frequenti. E la cascata di effetti positivi si verifica anche nelle cellule degli altri organi che sarebbero altrimenti bersaglio della malattia, principalmente pancreas, intestino, fegato.
È vero che può esserci in alcuni casi una certa variabilità del risultato del test del sudore nello stesso soggetto. Questo fenomeno caratterizza soprattutto quei valori di cloro al primo test del sudore che risultano intermedi (borderline), cosa che non è in questo bambino, che presenta valori di cloro nel range di patologia purché nella fascia bassa del normale (1). I valori di cloro nel sudore nell’intervallo patologico difficilmente nel tempo diventeranno normali; e nella maggior parte dei casi sono destinati a rimanere intorno al livello che ha determinato la diagnosi.
Sempre nel caso di questo bambino, è ragionevole supporre che il livello sicuramente patologico ma non molto elevato di cloro nel sudore sia in relazione alla presenza nel genotipo di una mutazione CFTR, la D110E (nella domanda è riportato D1110E, ma supponiamo sia un refuso), che appartiene al gruppo di mutazioni che producono proteina CFTR parzialmente funzionante (mutazioni con funzione residua), per le quali la FDA ha approvato il trattamento con il potenziatore Kalydeco (2). L’EMA e l’AIFA non hanno ancora approvato questa indicazione. I ricercatori italiani hanno raccolto dati scientifici che caratterizzano dal punto di vista clinico i soggetti con almeno una mutazione con funzione residua nel genotipo: nel 2018 erano 806 soggetti (3), pari a circa il 15% del totale dei malati inseriti nel Registro-malattia (4). Si spera che anche il dato della numerosità faccia riflettere gli enti regolatori sull’assoluta opportunità di approvare Kalydeco per le mutazioni CFTR con funzione residua anche in Italia (5).
1) Il test del sudore FC
2) Stato regolatorio per i farmaci modulatori di CFTR attualmente in commercio
3) Salvatore D, Padoan R, Buzzetti R, Amato A, Giordani B, Ferrari G, Majo F. “Patients with cystic fibrosis having a residual function mutation: Data from the Italian registry”.Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):150-157.
4) Pazienti FC portatori di mutazioni CFTR con funzione residua: dati del Registro Italiano Fibrosi Cistica, 14/02/2019
5) Il problema dell’ancora mancata autorizzazione da parte di AIFA all’impiego di Kalydeco per le mutazioni CFTR con funzione residua, 01/01/2020
