Buona sera, sono mamma di una ragazzina di quasi 13 anni, con FC scoperta a 3 mesi di vita. Dopo la diagnosi ci siamo affidati al nostro centro di riferimento. All’inizio ce la siamo vista brutta perché mia figlia non reagiva alle cure, dopodiché, capito il giusto dosaggio di creon e gli antibiotici giusti, siamo andati avanti. Nel 2014 c’è stata una svolta: non si sa come, il suo pancreas ha iniziato a produrre da solo enzimi. Quindi gradualmente e sotto consiglio dei medici, mi hanno fatto diminuire il creon e nell’arco di quasi un mese tolto definitivamente. Non si spiegano come sia potuto succedere. Da premettere che mia figlia non è in trattamento con nessun correttore né modulatore, fa solo terapie con ipertonica salina e all’occorrenza antibiotico. La mia domanda è: avendo le mutazioni F508del e 4382delA, con polimorfismo 7t/9t, nessuno del centro mi dà una risposta nel capire la seconda mutazione di mia figlia: è una mutazione stop oppure mutazione con funzionalità residua o con funzione minima? Chiedo anche se può usufruire di un farmaco correttore o comunque modulatore. Sperando che riesca a trovare una risposta che mi tolga i dubbi, grazie.
Assumiamo che siano state correttamente applicate le indagini per stabilire se il pancreas avesse dapprima funzionamento insufficiente e successivamente sufficiente. Questo si fa attraverso monitoraggio periodico almeno del livello di elastasi pancreatica nelle feci (su più campioni). Questo è un punto molto importante e se non correttamente applicato può portare a decisioni terapeutiche (introduzione o interruzione degli enzimi sostitutivi) non rispondenti al reale stato pancreatico. Importante inoltre che, una volta accertata l’insufficienza e sospesi gli enzimi pancreatici sostitutivi, lo stato nutrizionale si mantenga buono.
Premesso questo, il comportamento anomalo del pancreas pensiamo possa essere legato alla mutazione 4382delA, di cui abbiamo già parlato in svariate risposte pubblicate nel sito, anche recenti, e di cui sollecitiamo la lettura (1, 2, 3, 4). Abbiamo ricontrollato il database CFTR2.org e per quanto riguarda le caratteristiche cliniche riconfermiamo che riporta informazioni di circa una trentina di soggetti con genotipo F508del/4382delA, hanno un’età media di 32 anni, sufficienza pancreatica in oltre la metà dei casi (non in tutti) e funzionalità respiratoria variabile (da compromessa a buona). (5)
Per quanto riguarda il meccanismo d’azione, la 4382delA è mutazione che interviene in una porzione terminale della catena proteica, chiamata C-terminale (a sua volta inclusa nella regione della proteina chiamata NBD2) (6). È mutazione con meccanismo frameshift, in cui la perdita (del sta per delezione) dell’aminoacido Alanina fa scorrere la cornice di lettura del codice genetico e introduce un codone (messaggio codificante) di stop della proteina. È vero che la sintesi della proteina viene interrotta, ma in una posizione molto avanzata: infatti non vengono inseriti gli ultimi 60 aminoacidi di una sequenza composta, nella proteina normale, da 1.480 aminoacidi. Si sa poco di come funzionano le proteine troncate e in particolare riguardo a 4382delA non abbiamo trovato saggi di funzionamento eseguiti su cellule o modelli biologici. Un’ipotesi potrebbe essere che, essendo l’interruzione quasi alla fine della sequenza aminoacidica, la proteina sia dotata di un certo funzionamento residuo. I dati clinici su pazienti con questa mutazione tendono a confermare questa ipotesi, vista la presenza, in un certo numero di soggetti in età adulta di pancreas funzionante. Buona parte dei neonati FC presentano nei primi mesi normale o quasi funzione pancreatica, che va gradualmente spegnendosi, salvo i casi con mutazioni a funzione residua, nei quali quel residuo può impiegare anni a spegnersi (o non spegnersi mai). Per quanto riguarda il trattamento con modulatori di CFTR, l’ultima associazione lanciata da Vertex, Trikafta, è stata approvata da FDA anche per soggetti con una sola copia di F508del nel genotipo (indipendentemente da quale sia la seconda mutazione). Trikafta è composto da due correttori (tezacazftor + elexacaftor) associati al potenziatore ivacaftor. I due correttori sono specificatamente rivolti a F508del e intervengono sulla sua maturazione in modo che arrivi sulla membrana cellulare; il potenziatore agisce sulla quota di F608del arrivata sulla membrana e in questo caso potrebbe agire anche su 4382delA, che si suppone già in membrana, se è mutazione con funzione residua, potenziandone la funzione. Anche un test personalizzato con farmaci saggiati su organoide intestinale o su cellule epiteliali nasali potrebbe dare risposte interessanti, come già scritto (1).
1) Eventuali trattamenti con i nuovi modulatori di CFTR per soggetti FC con mutazioni rare potranno trovare indicazioni in futuro con test personalizzati su organoidi da biopsia rettale, 05/09/2019
2) Il problema delle sperimentazioni cliniche su malati FC con mutazioni rare e di effetto ancora incerto: a proposito di R1066c e 4382delA, 02/10/2017
3) A proposito di mutazioni CFTR con manifestazioni lievi di malattia: il caso della rara mutazione frameshift 4382delA, 09/12/2013
4) Ancora sull’effetto clinico di mutazioni CFTR rare: a proposito di 4382delA, 21/03/2011
5) cftr2.org
6) Benharouga M, Sharma M et all “The role of the C Terminus and NA+/H+ Exchanger Regulatory Factor in the functional expression of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator in Nonpolarized Cells and Epithelia” The Journal of Biological Chemistry 2003;278:22079-89
