Mi sapreste indicare se in letteratura ci sono casistiche e soprattutto che conseguenze porterebbe l’associazione della mutazione F508del alla mutazione W846X. Grazie
È sempre molto difficile predire le conseguenze cliniche dell’associazione di due mutazioni CFTR, per molte ragioni, di cui citiamo le principali: accanto al gene CFTR possono agire altri geni, detti geni modificatori, che possono influenzare fortemente (in senso positivo o negativo) l’andamento della malattia; questi geni non sono stati ancora bene identificati. Hanno poi importanza fondamentale le cure praticate e lo stile di vita. Per una trattazione più ampia dell’argomento si può leggere la relazione del Prof. G. Castaldo “Noi e la genetica”, pubblicata a pagina 8 della brochure del X seminario di primavera.
Premessi questi limiti, quello che si può dire riguardo alla combinazione F508del/ W864X (chiamata in termini tecnici genotipo CFTR) è che si associa a una forma di fibrosi cistica classica, con insufficienza pancreatica e broncopneumopatia cronica. Non è però prevedibile l’entità della malattia polmonare. Entrambe le mutazioni incidono sulla produzione della proteina CFTR, seppure con meccanismo diverso: F508del permette che comunque ne arrivi una certa quota funzionante sulla membrana della cellula, W846X, che appartiene alla classe delle mutazioni stop, interrompe precocemente la sintesi della proteina.
Non abbiamo trovato nella letteratura scientifica casistiche che raccolgano pazienti con genotipo F508del/W846X. Abbiamo trovato alcuni articoli (non recenti) che segnalano una particolare frequenza di W846X nella popolazione francese della Bretagna (1). Nel database www.CFTR2.org sono riportate le informazioni riguardanti 41 malati con genotipo F508del/W846X: hanno un’età media di circa 20 anni, hanno pressoché tutti insufficienza pancreatica, quelli sopra i vent’anni sono 15 e hanno funzionalità respiratoria con valori molto variabili.
Per quanto riguarda le prospettive terapeutiche, nel caso del genotipo F508del/W846X si può ipotizzare che la combinazione di farmaci potrebbe includere più correttori per F508del (uno è già in commercio) e un composto appartenente alla nuovissima categoria degli amplificatori. Questi amplificatori aumenterebbero la quantità di proteina prodotta indipendentemente dal tipo di mutazione, quindi non sarebbe influente che W846X sia una mutazione stop. D’altro canto un farmaco per correggere le mutazioni stop era già arrivato a una fase molto avanzata di sperimentazione (Ataluren) ma poi ha dimostrato avere modesta efficacia e gli studi sono stati interrotti.
