Mio marito è portatore di due mutazioni: dF508 e R117h. Io sono portatrice di una mutazione R334Q. Dobbiamo sottoporci a ICSI (Iniezione intracellulare di spermatozoi, ndr) con diagnosi genetica preimpianto (PGD). Quale combinazione delle mutazioni potrebbe portare allo sviluppo della malattia?
R334Q è una mutazione di cui si conosce molto poco e di cui non abbiamo trovato segnalazioni in letteratura: è citata con informazioni assolutamente incomplete nel database CFTR1 (www.genet.sickkids.on.ca), non è riportata nel CFTR2. Perciò la nostra valutazione non è cambiata rispetto alla risposta già data in passato su questa mutazione (1): non si può sapere se è mutazione in grado di dare malattia FC classica o malattia FC atipica (naturalmente quando fosse combinata con una mutazione “classica” come DF508).
La R117H è una mutazione i cui effetti dipendono dalla presenza nel genotipo del soggetto di altre caratteristiche (varianti o polimorfismi) del gene CFTR. Solo se queste varianti sono di un certo tipo (T5 e TGm uguale o maggiore di 12) e in una certa posizione rispetto alla mutazione (vale a dire sullo stesso cromosoma, cioè “in cis“), R117H si comporta come una vera mutazione e, combinata con un’altra mutazione classica, produce manifestazioni di malattia. Ma se non ci sono queste varianti, R117H risulta innocua. Comunque, anche quando è accompagnata dalle varianti sfavorevoli, i sintomi che ci si aspetta sono per lo più quelli di FC “atipica” e benigna: problemi di patologia pancreatica (possibili pancreatiti ricorrenti), oppure nel maschio atresia dei dotti deferenti (CBAVD) e conseguente infertilità. Quindi nessuna delle combinazioni possibili darebbe con certezza malattia FC classica in un figlio. Infatti, in questo caso, con la combinazione DF508 (paterna) + R334Q (materna) non si può sapere se malattia FC classica o malattia FC atipica, perché non si sconosce la capacità patogena di R334Q; con la combinazione R117H (paterna) + R334Q (materna), se R117H non è accompagnato da 5T e TG uguale o maggiore di 12, altissimamente probabile l’assenza di malattia; se R117H è accompagnata da 5T e TG uguale o maggiore di 12, presenza di sintomi di malattia ma comunque atipica (con altissima probabilità). Suggeriamo la lettura della pubblicazione su PGD recensita nella Newsletter FFC di maggio (Diagnosi Genetica Preimpianto per fibrosi cistica: esperienza decennale di un qualificato centro francese, 13-05-2014) per sapere come in Francia sia regolamentato l’impianto di embrioni che presentano forme atipiche di malattia FC. Una simile normativa non esiste in Italia e comunque per ora non è certa su scala nazionale nemmeno la possibilità di PGD per portatori di mutazioni CFTR classiche.
1) Mutazioni CFTR di cui poco si conosce: a proposito di R334Q, 21/04/2012
