Buongiorno, sono una paziente con la fibrosi cistica. Vi ho scritto spesso riguardo le mie mutazioni R553X/R1158X. Vorrei chiedervi se ci sono novità riguardo allo studio di fase 4 che indaga l’effetto del modulatore Symdeko sulla mutazione stop W1282X del quale parlavate nella sezione “Echi dal 18° seminario di primavera del 2020” (ndr. qui). Ho cercato sul sito di Vertex ma non ho trovato nulla. So che la mutazione non è come la mia ma nel caso ci fossero buone notizie, spero si possa ampliare a tutte le mutazioni stop. Vi ringrazio porgendo cari saluti.
La mutazione W1282X, come scritto da chi pone la domanda, è una mutazione che introduce un segnale di stop che interrompe la sintesi della proteina CFTR. Ricordiamo che le proteine sono formate da catene di amminoacidi (che possiamo immaginare come dei “mattoncini”) che si ripiegano in strutture tridimensionali. La proteina CFTR è costituita da 1480 amminoacidi. Nel caso della mutazione W1282X, lo stop della sintesi della proteina avviene a livello dell’amminoacido 1282. Questo vuol dire che sono presenti 1281 dei 1480 “mattoncini” che costituiscono la proteina CFTR.
Studi in vitro hanno dimostrato che, seppur incompleta, questa proteina CFTR tronca può ripiegarsi e, soprattutto, risponde ai modulatori di CFTR, cioè la sua maturazione può essere favorita dai correttori e la sua funzione aumentata dai potenziatori. Questi dati hanno fornito la base scientifica per portare avanti lo studio clinico menzionato nella domanda: indagare l’efficacia di Symdeko (in Europa e Italia Symkevi) in persone con FC con la mutazione W1282X. A oggi non sono stati ancora resi noti i risultati di questo studio clinico, attesi sia dal mondo clinico, per la possibilità di estendere l’uso del farmaco anche a questi pazienti, sia dal mondo della ricerca di base, per l’avanzamento in conoscenza che ne deriverebbe. C’è infatti da considerare che, nonostante gli studi in vitro abbiano dimostrato la responsività della CFTR con la mutazione W1282X ai modulatori, altri studi hanno invece rivelato che la sintesi di questa proteina ben difficilmente potrà avvenire nelle cellule a causa di un meccanismo di sorveglianza chiamato NMD (Non-sense Mediated mRNA Decay, degradazione mediata da RNA nonsenso). Grazie a NMD, le cellule sono in grado di accorgersi della presenza di anomalie nell’mRNA (la molecola che funge da stampo per la sintesi della proteina), determinandone la degradazione. Per un approfondimento sul meccanismo NMD si può leggere la brochure del nostro Seminario di primavera 2022, qui (pag. 14-15).
L’NMD è soggetto a variabilità individuale, ossia in alcune persone potrebbe essere più efficiente e in altre meno. Nelle persone in cui l’NMD è più attivo, potrebbe non esserci sufficiente mRNA di CFTR da permettere la sintesi della proteina: in questo caso, i modulatori non potrebbero correggere la proteina mutata, perché assente. Viceversa, nei soggetti in cui l’NMD funziona meno, la proteina potrebbe essere prodotta e quindi corretta dai modulatori. A oggi non siamo ancora in grado di conoscere i livelli di attività del NMD in vivo.
Da questo punto di vista, il mondo della ricerca beneficerà molto dei risultati derivanti dal trial clinico di Symkevi sui pazienti con la mutazione W1282X, perché si avrà un sensibile avanzamento nel campo delle conoscenze del funzionamento del NMD in vivo, che saranno utili anche per disegnare al meglio terapie per altre mutazioni stop, sia per fibrosi cistica sia per altre patologie. Bisogna però aggiungere che gli studi in vitro fino a ora effettuati hanno mostrato che, per mutazioni stop che intervengono a un livello più precoce rispetto alla posizione 1282, la catena di amminoacidi che viene sintetizzata è presumibilmente troppo “corta” e manca di porzioni essenziali per la maturazione e il funzionamento della proteina CFTR. Questo precluderebbe il suo recupero da parte dei modulatori. Mutazioni stop come quelle indicate nella domanda necessiteranno presumibilmente di un approccio farmacologico innovativo, diverso dai soli modulatori di CFTR già disponibili oggi.
Vogliamo comunque rassicurare chi scrive: la ricerca scientifica sta portando avanti varie linee di studio per quanto riguarda lo sviluppo di nuove terapie per le mutazioni stop, basate su approcci diversificati, che si spera porteranno buoni frutti, anche se non è possibile, al momento, prevedere i tempi necessari per arrivare al risultato.
