Buon giorno, vorrei avere delucidazioni in merito alla prima raccomandazione emessa da EMA sul nuovo Kaftrio. Mi pare di capire che sia valido solo per omozigoti o eterozigoti F508del + mutazione con funzione minima, non come per l’autorizzazione americana dell’FDA delf508 + any mutation. Ora mi chiedo: se un paziente ha F508del + residual function non potrà accedere al trattamento? Symkevi, esistente per queste mutazioni, ha avuto risultati nettamente inferiori rispetto alla rivoluzione portata da Trikafta.
Esiste la possibilità che in fase di approvazione venga allargata la platea dei beneficiari aventi almeno una mutazione F508del? Oppure per queste mutazioni è previsto di nuovo l’iter completo (quindi ancora anni di attesa)? Grazie per il vostro lavoro.
La domanda pone un giusto problema per il quale le tre organizzazioni italiane che si occupano con ruoli diversi di fibrosi cistica (LIFC, SIFC, FFC) stanno preparando una proposta complessiva di soluzione da discutere con AIFA (Agenzia Italiana Farmaci).
Ma vediamo com’è attualmente la situazione in Europa e in Italia per quanto riguarda le persone con FC che hanno genotipo costituito da una copia di F508del e una copia di mutazione con funzione residua. Intanto precisiamo che si intende per mutazioni con funzione residua quelle che consentono un residuo discreto di funzionalità CFTR: sono mutazioni missenso, in genere di classe IV (difetto di permeabilità del canale CFTR) o mutazioni splicing di classe V (viene prodotta una certa quota di CFTR normale); in genere comportano sufficienza pancreatica e mediamente un decorso più mite della malattia, pur con grande variabilità da caso a caso. Su queste mutazioni l’ivacaftor (Kalydeco) ha un’attività di potenziamento, talora consistente, con recupero significativo della funzione della proteina canale CFTR.
L’EMA (Agenzia Europea per i medicinali) ha approvato la commercializzazione e l’uso di Symkevi (tezacaftor + ivacaftor/Kalydeco) per le persone con FC di 6 o più anni che abbiano un genotipo eterozigote composto, formato da una copia di mutazione F508del associata a una delle seguenti 28 mutazioni con funzione residua: A455E, E139K, R117C, A1067T, F1052V, R347H, D110E, F1074L, R342Q, D110H, G1069R, R1070Q, D759G, K1060T, R1070W, L206W, S945L, D1270N, P67L, S977F, E56K, R74W, D1152H, 711+A>G, 3272-26A>G, E831X, 2789+5G>A, 389+10kbC>T. In Italia, l’AIFA ha approvato per questi 28 genotipi l’uso di Symkevi con le stesse indicazioni deliberate da EMA, ma al momento ha posto il farmaco in classe C-NN. Questo significa che i Centri FC lo possono prescrivere ma è la regione di appartenenza della persona malata che ne sostiene il carico, qualora intenda essere coerente con la legge 548/93. Si veda su questo sito la complessiva tabella dello stato di approvazione dei modulatori CFTR (1).
Per riferirci alle perplessità della domanda, effettivamente la componente ivacaftor (potenziatore) del Symkevi è efficace sulla mutazione con funzione residua, mentre la componente tezacaftor (correttore) è attiva su F508del, tuttavia in misura minore rispetto ai due correttori di Kaftrio (Trikafta). Questo lascia intendere che si dovrà arrivare all’autorizzazione dell’impiego di Kaftrio per tutte le persone FC che abbiano doppia mutazione F508del ma anche quelle con singola mutazione F508del accompagnata da qualsiasi altra mutazione. Non sarà facile ma LIFC, SIFC, FFC stanno lavorando in questa direzione. A nostro avviso, non ci sarà invece bisogno di percorrere tutto il lungo iter di ricerca per le mutazioni di accompagnamento come paventa la nostra interlocutrice.
1) Stato approvazioni modulatori di CFTR mutata, in Materiali informativi
