Buonasera, mia figlia di 4 mesi è portatrice della mutazione F508del in omozigosi. Non mi sono chiare due cose. Di che grado è questa mutazione? I o II classe? Come si comporta la proteina e il canale in questa mutazione? Successivamente, c’è una spiegazione del perché Kaftrio ha dato risultati migliori con la mutazione F508del in eterozigosi rispetto alla F508del in omozigosi? Grazie.
La mutazione F508del è la mutazione più frequente in Italia: i dati del Registro Italiano Fibrosi Cistica relativi al 2016 evidenziano che circa il 68% delle persone con FC censite in Italia hanno una o due mutazioni F508del; una percentuale maggiore, anche oltre il 90%, è registrata nei paesi del Nord Europa (1).
F508del è una mutazione di classe II in cui il difetto della proteina CFTR è caratterizzato principalmente da una conformazione difettosa all’interno della cellula, che impedisce alla proteina stessa di maturare e di arrivare in quantità sufficiente sulla superficie della membrana cellulare. Inoltre, la piccola quantità di proteina che riesce ad arrivare sulla membrana non è stabile e non funziona adeguatamente come canale per il trasporto del cloro e dei bicarbonati.
Per la presenza di questi difetti multipli il trasporto del cloro, che caratterizza la funzione della proteina CFTR, è ridotto a meno del 10% rispetto alla funzione normale e ciò giustifica la presenza dei sintomi respiratori tipici della malattia (che compaiono in rapporto all’età), di insufficienza della digestione del cibo (presente nella maggior parte dei casi dalla nascita) e di un valore del cloro nel sudore elevato (superiore a circa 90 mmol/L).
Nel caso della mutazione F508del, la correzione del difetto della proteina richiede perciò l’uso della combinazione di farmaci modulatori che agiscono con modalità e in sede diversa: uno, o meglio, due correttori per correggere la struttura della proteina quando è ancora in fase di maturazione all’interno della cellula, combinati a un potenziatore, che serve ad aprire il canale rappresentato dalla proteina stessa quando è arrivata sulla membrana cellulare. Questi farmaci sono risultati efficaci sui sintomi negli studi clinici di fase 3. In particolare il farmaco Kaftrio risulta dalla combinazione di due correttori a diversa funzione, il tezacaftor e l’elexacaftor, con il potenziatore ivacaftor. Nelle persone con la doppia mutazione F508del Kaftrio è finora risultato il farmaco più efficace, in studi che ne hanno valutato efficacia e sicurezza rispetto al placebo ma anche rispetto a un altro modulatore chiamato Symkevi (2).
Il Kaftrio è risultato anche efficace nelle persone con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima (questi sono i soggetti che nella domanda sono descritti con genotipo F508del in eterozigosi): in queste persone la funzione del canale della seconda mutazione è così scarsa (Funzione minima, FM) da poter considerare che il farmaco agisca solo sulla singola copia di F508del.
Per studiare l’efficacia del farmaco nei confronti di questo genotipo (F508del/FM), la somministrazione di Kaftrio è stata confrontata con la somministrazione del placebo (3). Questa diversità nel disegno dei due studi (Kaftrio versus Symkevi e successivamente versus placebo nel caso di F508del/F508del; e Kaftrio solo versus placebo nel caso di F508del/FM) può spiegare le modeste differenze di efficacia registrate: per il FEV1 aumento rispettivamente di +10 e +13.8 punti della percentuale predetta; per i sintomi respiratori miglioramento rispettivamente di +17.4 e +20.2 punti; per il cloro nel sudore riduzione rispettivamente di -45.1 e di -41.8 mml/L.
Non si può escludere anche l’ipotesi (non documentata) che quella che viene definita FM sia una mutazione sulla quale il farmaco ha una qualche azione diretta. Questi risultati nel loro complesso rendono ragione di un farmaco incisivo sulla malattia e la sua evoluzione: ciò andrà verificato nella vita reale e per tempi prolungati con studi ad hoc, detti di fase 4.
1) Giordani B, et al. Registro Italiano Fibrosi Cistica. Rapporto 2015-2016. EpidemiolPrev 2019; 43(4) Suppl 1:1-36
2) Heijerman HGM, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 394:1940-1948
3) Middletown PG, et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019; 381:1809-1819
