Ho letto l’articolo che tratta dell’impatto sulla fertilità dei modulatori di proteina CFTR mutata e di alcune pazienti che hanno avuto gravidanze non programmate: ad oggi abbiamo notizie in più? Come hanno agito i modulatori su queste gravidanze? Grazie in anticipo per un’eventuale risposta.
No, non abbiamo nuove informazioni riguardo l’azione dei modulatori di CFTR sulla fertilità delle donne con FC. Quelle di cui si dispone sono state comunicate (ma non pubblicate sotto forma di articolo scientifico) dall’azienda farmaceutica Vertex produttrice dei modulatori di CFTR oggi in commercio (Kalydeco e Orkambi) (1). Secondo Vertex circa il 2% delle donne che hanno partecipato ai trial clinici per la sperimentazione di Kalydeco sono andate incontro a gravidanza non programmata. È una percentuale molto alta, ma non conosciamo dettagli importanti (perché queste donne si consideravano infertili e non usavano metodi contraccettivi? Quali cambiamenti clinici ha prodotto Kalydeco?). Un poster presentato alla Conferenza Nordamericana di Atlanta (2014) suggeriva una conferma di questi dati, ma niente è stato pubblicato sotto forma di articolo scientifico, quindi manca un tassello importante delle conoscenze. L’ipotesi avanzata è che Kalydeco modifichi le caratteristiche del muco vaginale FC rendendolo meno viscoso e più penetrabile da parte degli spermatozoi, ipotesi di cui non sono state prodotte ad oggi evidenze sperimentali.
Inoltre ancora oggi sappiamo poco sulla sicurezza dei modulatori di CFTR durante la gravidanza e l’allattamento. Il più recente articolo scientifico (2) ribadisce i termini della questione : il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco) come pure il correttore Lumacafor (che insieme a Ivacaftor compone il farmaco Orkambi) sono stati sperimentati su modelli animali, dove non hanno mostrato effetti sfavorevoli; ma i modelli animali per quanto vicini alla realtà dell’organismo umano non lo rappresentano con sufficiente fedeltà. Opportune ragioni di prudenza fanno sì che il loro uso sia sconsigliato durante la gravidanza (e l’allattamento) della donna affetta da FC trattabile con questi farmaci. Sembra sia segnalato un solo caso di una donna affetta da FC che ha dato alla luce un bambino sano avendo assunto Kalydeco per l’intero periodo della gravidanza (3), ma non siamo riusciti a trovare la fonte web all’origine dell’informazione.
Nel complesso, le donne con FC che hanno partecipato ai trial clinici per sperimentazione di Kalydeco erano sotto stretta osservazione e quindi seguivano il consiglio di usare metodi contraccettivi per prevenire una gravidanza. Sono però interessanti i dati raccolti dal Registro USA e commentati in precedenza (4, 5). Essi sembrano suggerire l’ipotesi che, per quanto riguarda le pazienti che hanno assunto Kalydeco e hanno un monitoraggio più lungo, si sia verificato un decremento del numero delle gravidanze nel periodo concomitante allo svolgimento dei trial (2009-2011), presumibilmente legato all’indicazione che è stata data allora e che viene data tutt’oggi di usare contraccezione di sicura efficacia. Però sempre in questo gruppo di donne trattabili con Kalydeco (ma non più monitorizzate come durante i trial clinici), il Registro segnala un incremento delle gravidanze dopo l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (2012-2014); nello stesso periodo non c’è nella letteratura scientifica FC aumento di segnalazione di gravidanze o nascite complicate da effetti collaterali sfavorevoli. Si potrebbe ipotizzare che un certo numero di donne, essendo Kalydeco in commercio, lo abbia assunto anche durante la gravidanza senza riportarne conseguenze. Restano solo ipotesi: la conclusione è che allo stato attuale delle conoscenze un possibile impatto negativo dei modulatori di CFTR su madre e bambino continua a essere né accertato né negato.
Dopo la nascita del bambino si pone per la donna con FC trattabile con questi modulatori il problema dell’allattamento: di nuovo ci sono conoscenze solo su modello animale. Si sa infatti che sia Kalydeco che Orkambi sono escreti nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento dei piccoli. Non si sa se sia escreto nel latte di donna e la posizione scientifica è che la donna con FC durante l’allattamento non li assuma (1).
1) Potenziale impatto sulla fertilità dei nuovi farmaci modulatori del difetto genetico FC, 16/02/2016
2) Kroon MAGM, Akkerman-Nijland AM, Rottier BL, Koppelman GH, Akkerman OW, Touw DJ. Drugs during pregnancy and breast feeding in women diagnosed with Cystic Fibrosis – An update.J Cyst Fibros. 2018 Jan; 17(1):17-25. doi: 10.1016/j.jcf.2017.11.009. Epub 2017 Dec 7
3) Macrogol product information, http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/con147762961587.pdf accessed on march 18th 2017
4) La gravidanza delle donne con fibrosi cistica nell’era dei modulatori della proteina CFTR, 14/07/2017
5) Heltshe SL, Godfrey EM, Josephy T, Aitken ML, Taylor-Cousar JL. “Pregnancy among cystic fibrosis women in the era of CFTR modulators”. J Cyst Fibros. 2017 Feb 9. pii: S1569-1993(17)30015-2. doi: 10.1016/j.jcf.2017.01.008. [Epub ahead of print]
