Salve, se ne parlava anni fa, ora forse si concretizzerà per ELX-02, la combinazione di un correttore per mutazioni stop con ivacaftor. Perché non ripensare l’associazione di Ataluren, già sperimentato in fase 3 per FC e attualmente in commercio per altra malattia, con ivacaftor? Ho la sensazione che abbiamo molte armi già disponibili ma ne utilizziamo solo una piccola parte, o per una ridotta fetta di pazienti rispetto alle potenzialità (la personalizzazione delle terapie tramite valutazione con organoidi di potenziatori e correttori off label a che punto è?). Grazie.
Certamente il combinare assieme più farmaci si è dimostrata una strategia vincente, perché tiene conto del fatto che ciascuna mutazione del gene CFTR altera la proteina con meccanismi diversi. Ciò è stato evidente per la mutazione F508del: la combinazione di due correttori che agiscono a diverso livello e di un potenziatore si è rilevata efficace sia su biomarcatori, come il cloro sudorale, sia su alcune caratteristiche rilevanti della malattia, come la funzionalità respiratoria e il numero delle esacerbazioni. I tre farmaci combinati assieme hanno evidenziato anche in vitro un effetto sinergico, cioè di reciproco potenziamento.
La “storia” di Ataluren è diversa. Un primo limite è che gli studi di fase 2 non hanno incluso un controllo e come biomarcatore è stato scelto la differenza di potenziale elettrico della mucosa nasale, misura complessa e per la quale non conoscevamo e non conosciamo la predittività per la risposta ai farmaci (qui, qui e qui alcuni approfondimenti).
Entrambi i trial di fase 3, compreso il più recente che escludeva gli aminoglicosidi, hanno dato risultati non significativi sia per l’endpoint principale, la variazione di FEV1, sia per gli endpoint secondari come il numero delle esacerbazioni polmonari (come spiegato qui e qui). In questi due trial non è stata valutata la variazione del cloro sudorale e, quando è stata considerata la differenza di potenziale elettrico nasale, questa non differenziava il gruppo trattato rispetto al gruppo controllo.
Ataluren doveva funzionare per le mutazioni stop (o non senso) ma, stante la sua non efficacia, non ha senso identificare farmaci che ne potenzino l’effetto. Questa ipotesi andrà invece valutata per ELX-02, quando si conoscerà la sua efficacia come singolo farmaco e quella in combinazione con un potenziatore o altri modulatori in studi di fase 2 e 3.
L’identificazione del “teratipo” o theratyping è una prospettiva futura. Questa modalità di valutazione si basa su cellule (nasali, bronchiali, rettali) prelevate da un singolo individuo: su queste cellule coltivate in vitro si misura il trasporto del cloro in condizioni basali e dopo la somministrazione di diversi farmaci modulatori. Al momento questa valutazione è complessa e prevede tempi lunghi di esecuzione. Il riferimento per questi test è rappresentato dal modello delle cellule umane bronchiali mutate, derivate dai polmoni trapiantati di persone con FC. Tutti i farmaci attualmente in commercio si sono cimentati con questo modello e conosciamo perciò la sua capacità di predire la variazione del cloro sudorale, della funzione polmonare, del numero delle esacerbazioni polmonari, dei sintomi respiratori, misurati in decine di persone con FC. Per gli altri modelli ex-vivo, quelli cioè in cui le cellule coltivate in vitro derivano da quelle prelevate (nasali, bronchiali, rettali), non sappiamo ancora se un modello è superiore agli altri e qual è il potere predittivo di ciascuno rispetto ai dati clinici.
