Salve, siamo una coppia di 30enni alla nostra prima gravidanza. (8° settimana). Abbiamo effettuato un test genetico (“genescreen” presso laboratorio genoma) per analizzare le eventuali mutazioni su circa 700 geni. Il risultato per me è stato Negativo: non è stata riscontrata alcuna mutazione tra quelle investigate. Per mio marito invece:
– gene CYP21A2 (Adrenal hyperplasia): Presenza della mutazione V282L (c.844 C>T) in eterozigosi;
– gene PAH (Hyperphenylalaninaemia): Presenza della mutazione A300S (c.898 G>T) in eterozigosi.
– gene CFTR (Congenital absence of vas deferens):
Presenza della mutazione G576A (c.1727 G>C) in eterozigosi.
– gene CFTR (Cystic fibrosis): presenza della variante aminoacidica R668C (c.2002 C>T) in eterozigosi.
La presenza di due mutazioni sul gene CFTR ci espone quindi al cosiddetto “rischio intermedio”? il mio risultato negativo non esclude la possibilità di avere una mutazione più rara e di generare quindi un bimbo malato? Inoltre, due mutazioni sullo stesso gene indicano solo lo stato di portatore sano per mio marito, giusto? Ma corre il rischio di sviluppare sintomi della malattia? Ci sono controlli specifici a cui deve sottoporsi? Ci possono essere correlazioni tra le mutazioni sul CFTR e le altre mutazioni riscontrate?
Il centro di analisi ci ha rassicurato al telefono dicendo che non ci sono problemi per il bambino, essendo solo mio marito portatore. Ma, informandomi, mi sono abbastanza impaurita. Cosa consigliate di fare? di ricorrere ad un test più avanzato per me? ho il tempo di effettuarlo? e nel caso non ci fosse tempo o i risultati fossero incerti cosa potrò fare? sottopormi ad amniocentesi?
Scusate per la lunghezza della domanda, sono molto in ansia. Grazie mille
A questa domanda complessa diamo risposta per gli aspetti che possono essere di utilità comune, perché il sito intende fornire informazioni di interesse generale sulla fibrosi cistica e non consulenze personali, tanto più in corso di gravidanza.
Chi scrive riporta due sigle: G576A definita mutazione del gene CFTR, e R668C definita variante aminoacidica del gene CFTR. Sembra di capire che mutazione e variante risultino collocate sullo stesso gene CFTR e quindi sullo stesso cromosoma, non su geni CFTR collocati su cromosomi diversi.
La precisazione è importante perché oggi si sa che possono esserci più mutazioni all’interno di uno stesso gene CFTR. La combinazione di due mutazioni all’interno di un singolo gene CFTR viene definita allele complesso. Ricordiamo che ogni persona ha due copie del gene CFTR, ognuna collocata su di uno dei due cromosomi 7 presenti nel corredo genetico, ereditati uno dal padre e uno dalla madre. Tipicamente i malati di fibrosi cistica hanno una sola mutazione in ciascuna delle due copie del gene CFTR. Invece i portatori tipicamente hanno una sola mutazione in una sola copia del gene CFTR. Eccezionalmente, sia malati che portatori possono avere più di una mutazione all’interno di un singolo gene CFTR, cioè un allele complesso.
Oggi si sa che spesso G576A e R668C sono presenti all’interno di un solo gene CFTR per formare un “allele complesso”. Tale allele complesso avrebbe carattere benigno: oggi infatti si ritiene che né G576A né R668C siano “vere” mutazioni del gene CFTR (mutazioni che causano sintomi di malattia). Nell’autorevole archivio internazionale www.cftr2.org sono classificate entrambe come “mutazioni non causanti malattia”. Una recente ricerca svolta in bambini conosciuti per screening neonatale che presentavano queste mutazioni conferma la loro benignità (1).
La definizione di “mutazione non causante malattia” non esclude la possibilità che quella stessa possa contribuire in alcuni soggetti alla presenza di sintomi sfumati di FC in certi organi o a disturbi inquadrabili come correlati al gene CFTR (CFTR Related Disease). Però, nella maggioranza dei casi questo non accade.
Tutto questo ci porta a dire che il soggetto portatore dell’allele complesso (e benigno) G576A-R668C del gene CFTR verosimilmente non dovrebbe avere un rischio aumentato di avere figli con fibrosi cistica. Né dovrebbe avere rischio alcuno di sviluppare la malattia FC, posto che sia stato esaminato un ampio pannello di mutazioni del gene CFTR e sia stato identificato solo l’allele complesso.
Infine un commento, anche questo di ordine generale: questa coppia si è sottoposta presso un laboratorio privato ad un test che si avvale delle tecniche più avanzate di diagnostica molecolare (Next Generation Sequencing) e che immaginiamo molto costoso. Questo test indaga la struttura di oltre 500 geni per scoprire le mutazioni responsabili di molte malattie genetiche o di predisposizione genetica a malattie. In questo caso il marito, che immaginiamo non abbia alcun precedente familiare né per fibrosi cistica né per altre malattie genetiche, è risultato portatore, oltre che dell’allele complesso del gene CFTR descritto, anche di altre due mutazioni genetiche riguardanti due malattie: iperplasia adrenogenitale e iperfenilalaninemia. Solo se la moglie fosse portatrice delle stesse mutazioni avrebbe rischio di avere figli con queste malattie. Non c’è nessuna relazione fra l’allele complesso nel gene CFTR e queste due mutazioni presenti in altri geni su altri cromosomi.
Il fatto è che la genetica oggi insegna che ogni individuo ha nel proprio corredo genetico varie mutazioni (si stima che solo quelle che darebbero malattia nei figli, se il partner fosse anch’egli portatore delle stesse, siano da 10 a 20 per individuo). Sono poi le leggi dell’assortimento casuale che fanno sì che molto raramente gli “incroci riproduttivi” portino alla nascita di figli malati, e questo è vero soprattutto quando i portatori di queste mutazioni sono molto rari e quindi la probabilità dell’”incrocio riproduttivo” è bassa.
C’è poi il discorso sulle caratteristiche delle malattie di cui si va a diagnosticare lo stato di portatore. Iperplasia adrenogenitale e iperfenilalaninemia sono due malattie oggi curabili se diagnosticate precocemente. La fibrosi cistica, anche se diagnosticata precocemente, non ha ancora una cura risolutiva. Questa è la ragione per cui nell’opinione di chi scrive è ragionevole fare il test per sapere se si è portatori di mutazioni del gene CFTR, così come altri test genetici, quando vi sia una motivazione e/o indicazione (es: storia o sospetto di malattia genetica in famiglia). Cercare di vedere in maniera indiscriminata se “tutti i geni sono a posto” porta certamente a molte informazioni sulle proprie caratteristiche genetiche, però non sempre facili da capire e da utilizzare nella vita quotidiana. Siamo pronti per questo?
1) Salinas DB, Sosnay PR, Azen C et all “Benign outcome among positive cystic fibrosis newborn screened children with non CF causing variants” J Cyst Fibros 2015 Mar 28
