Salve, sono la mamma di un bimbo di 3 anni affetto da fibrosi cistica avente genotipo F508del/R1066C. Ho letto le tabelle da voi pubblicate per un un eventuale utilizzo in futuro da parte di mio figlio del nuovo farmaco Trikafta. Mi sorge un dubbio: mi sono chiesta come mai le mutazioni comprese in questo pannello non siano racchiuse tutte in un unico elenco, ma siano suddivise in varie fasce. Ho trovato la seconda mutazione nell’ultima parte del pannello: questa suddivisione in diverse sezioni ha un motivo scientifico o altra motivazione? Grazie per essere sempre cortesi vi leggo sempre, un abbraccio.
È proprio così, nei trial clinici che hanno portato ad approvare il nuovo farmaco Trikafta negli USA, erano includibili soggetti con una copia di F508del accompagnata da una mutazione con “funzione minima” (FM), compresa in una lista di oltre 200 mutazioni che hanno meccanismo molecolare diverso, ma sono tutte caratterizzate per produrre una minima quota di proteina CFTR, scarsamente o per niente funzionante. Nella lista le mutazioni sono suddivise in gruppi a seconda del meccanismo molecolare che le caratterizza: mutazioni non senso (chiamate anche “stop”); mutazioni con alterazioni dello splicing; mutazioni frameshift; mutazioni con piccole o grandi inserzioni, delezioni di frammenti di DNA; mutazioni missenso, fra cui è compresa R1066C. Queste mutazioni missenso, oltre che possedere quel certo meccanismo molecolare, devono rispondere ad altre due condizioni: non rispondere in laboratorio ai farmaci già in commercio (Symkevi o Kalydeco) e produrre nel malato insufficienza pancreatica e test del sudore con cloro elevato (superiore a 86 mEq/L). Queste condizioni sono state aggiunte perché vi possono essere rare mutazioni missenso che invece di far produrre proteina CFTR con funzione minima, fanno produrre una CFTR con “funzione residua” (FR), vale a dire con un residuo di funzionamento, indicato sul piano clinico dalla presenza di pancreas funzionante e di cloro nel sudore non elevato. Per queste mutazioni FR, diverse dalle FM, sarebbero indicati altri farmaci già in commercio (Kalydeco, Sumkevi).
Abbiamo già parlato in precedenti risposte della mutazione R1066C e dell’orientamento a considerarla una mutazione FM (1). Quindi, possiamo tranquillizzare chi ci scrive, R1066C rientra nella lista delle mutazioni FM che possono giovarsi di Trikafta, se accompagnate da F508del (2,3).
Ricordiamo inoltre, come abbiamo già detto in varie occasioni, che negli USA Trikafta è ritenuto indicato per i soggetti che hanno una copia di F508del nel genotipo, indipendentemente da quale sia la seconda mutazione. Rimane da vedere se in Europa EMA si pronuncerà per l’approvazione di Trikafta (Kaftrio) per i soggetti con F508del/F508del e F508del accompagnata da mutazione FM oppure semplicemente per soggetti con anche una sola una copia di F508del nel genotipo, indipendentemente da quale sia la seconda.
1) Ancora sui genotipi CFTR con F508del in eterozigosi composta: a proposito della mutazione R1066C, 22/06/2017
2) Le persone possibili candidate al trattamento con Kaftrio (Trikafta) e le mutazioni CFTR con funzione minima,09/07/2020
3) Elenco Mutazioni CFTR con funzione minima, in Materiali infornativi
