Gentilissimi dottori, sono la mamma di una bimba di 23 mesi affetta da fc. Dalla diagnosi ad oggi mi sono solo interessata a capire la malattia e come poter curare al meglio mia figlia, ora che invece ho preso dimestichezza con tutto ciò, vorrei informarmi sulle nuove terapie di cui tutti parlano! Ho provato a chiedere al medico che segue mia figlia, ma la risposta è stata che i tempi sono prematuri, tanto più per le nostre mutazioni: F508del, S1235R, S1255P (difficile stabilire se siano in cis o in trans, dal momento che l’ultima delle mutazioni è de novo!). Eppure sbirciando qua e là, mi sembra di capire che invece i famosi Vertex possano funzionare anche per la S1255P e che ci sono sperimentazioni in merito. E’ vero? E se mai si trovassero dei farmaci che correggessero il difetto di base di questa malattia, il fatto che mia figlia abbia tre mutazioni, potrebbe rendere più difficile individuare quello giusto per lei? Grazie per la Vs attenzione, cordiali saluti.
Il genotipo di questa bambina è composto di tre mutazioni: DF508, S1255P e S1235R. In realtà è incerto se S1235R sia una vera e propria mutazione, quello che si sa è che a volte si comporta come una mutazione, a volte come un polimorfismo (1). Se si potesse idealmente progettare un trattamento con i nuovi farmaci mutazione-orientati, è più ragionevole pensare a farmaci rivolti a DF508 e S1255P (mutazioni certe), e trascurare S1235R (possibile polimorfismo innocente).
Per DF508 è in corso negli Stati Uniti la sperimentazione con la combinazione dei due farmaci, il correttore VX-809 e il potenziatore WX-770 (trial di fase II in malati di età superiore a 18 anni) (2): i dati preliminari danno peraltro risultati modesti.
Per S1255P, sappiamo che è mutazione che provoca un “difetto di gating”, come la G551D. “Gate” significa in inglese cancello: la proteina mutata è sulla membrana della cellula e funziona come canale per il cloro, ma l’apertura del cancello (il canale stesso) è difettosa e quindi passa meno cloro del normale. Si può ipotizzare che essendo simile il difetto provocato dalle due mutazioni, la terapia possa essere la stessa e quindi possano essere riproducibili per S1255P i buoni risultati ottenuti con il potenziatore WX-770 nel trial di fase III in pazienti con almeno una mutazione G551D (3). Una ricerca in vitro riferita al recente Congresso nordamericano di Anaheim (4) darebbe conferma di questa ipotesi: sono state trattate con VX-770 cellule di tiroide di ratto, sottoposte a processi d’ingegneria genetica in modo da ottenere varie linee cellulari contenenti ciascuna una delle seguenti mutazioni con difetto di gating: G551D, G178R, G551S, G970R, G1244E e appunto S1255P. E’ stato misurato con studi di elettrofisiologia il trasporto di cloro prima e dopo trattamento con WX-770. Prima del trattamento il trasporto era intorno al 10% del normale, dopo l’aggiunta di WX-770 aumentava a valori variabili, a seconda della mutazione, fra il 19% e il 146% del normale (quindi anche più del normale!). Questi dati confermerebbero che WX-770 agirebbe non solo su G551D ma anche su quelle mutazioni che producono effetti simili a G551D sulla proteina CFTR. Sono prove ottenute “in vitro” e non su malati, ma lasciano ben sperare.
1) Domande e Risposte “Incertezza tra mutazione e polimorfismo innocente: il caso di S1235R“, 24/05/2011
2) www.cff.org/research/ClinicalResearch/FAQs/CombinedVX-770-VX-809
3) Efficacia del potenziatore VX 770 nei malati FC con almeno una mutazione G551D
4) Van Goor F et all “VX-770 potentiation of CFTR forms with channel gating defects in vitro” Proceedings NorthAmerican Conference, Anaheim 2011, Pediatric Pneumology Supplement, pag 215
