Vorrei conoscere la reale situazione e i risultati inerenti la sperimentazione di nuove molecole simili o sostitutive del PTC124. Mi e’ capitato di sentire, da fonte molto qualificata, che i risultati di Dublino, riguardanti appunto ATALUREN/PTC124 non sembrerebbero proprio del tutto deludenti ma piuttosto “poco attendibili”, probabilmente anche a causa di fattori non propriamente clinici (protocolli, diversa interpretazione). E’ comunque verosimile stimare in un periodo tra i 3 e i 5 anni quello necessario al conseguimento del risultato? Sia che si tratti di ataluren piuttosto che di molecola alternativa? Grazie, sopratutto perche’ il vostro impegno e’ molto piu’ di un lavoro!!
I risultati del trial con Ataluren sono descritti in maniera molto dettagliata nella risposta (1) data dopo il Congresso Europeo (Dublino, giugno 2012); e gli stessi risultati sono stati riferiti al Congresso NordAmericano (Orlando, ottobre 2012). Perciò riportiamo una parte della risposta già data: contiene commenti importanti per capire i limiti del farmaco, anche una valutazione più accurata su questo trial potrà essere fatta solo quando avremo a disposizione la pubblicazione per intero (al momento sono solo brevi comunicazioni congressuali).
Alcuni commenti:
– Da notare che il FEV1 non viene qui misurato come miglioramento rispetto all’inizio del trattamento ma come riduzione del suo abituale calo nel periodo dello studio: si sa infatti che abitualmente il FEV1 tende a ridursi nel tempo e il contenimento di tale riduzione viene considerato come effetto benefico del trattamento. Ben diverso quindi il risultato rispetto a quanto ottenuto con Kalydeco nei pazienti con mutazione G551D (circa 10% di miglioramento in media alla fine del trattamento rispetto alla partenza).
– Ataluren mostra una tendenza a dare beneficio clinico (il lieve contenimento del calo di FEV1 e la riduzione di esacerbazioni hanno importanza in tale senso), ma c’è da chiedersi quanto tale beneficio sia alla fine significativo per il paziente.
– Ma l’aspetto più problematico è che il lieve beneficio di Ataluren appare riversarsi soprattutto sui pazienti che non fanno trattamento antibiotico aerosolico. Questo fatto non è facilmente spiegabile. Certamente l’uso contemporaneo di antibiotico è un elemento confondente in questo studio e limita forse il significato dell’effetto di Ataluren.
– Ancora più critico è il fatto che il test del sudore e la misura della differenza di potenziale nasale, i due test che dovrebbero testimoniare più direttamente il recupero funzionale della proteina CFTR, non abbiano dato segno di modifica per effetto di Ataluren, come era da aspettarsi, dal momento che l’azione attesa per Ataluren era il ripristino della sintesi e della funzione di canale del cloro della proteina CFTR. Viene da sospettare che la lieve tendenza benefica mostrata in questo studio da Ataluren possa essere di natura diversa da quella attesa.
Al momento non abbiamo notizia di nuovi trial avviati in FC con Ataluren: se fosse organizzato un nuovo trial di fase III, con un disegno diverso per avere risultati più certi, i tempi necessari sarebbero di almeno un paio d’anni. ll problema rilevante sembra essere quello di capire perché ci sono soggetti che rispondono, seppure in maniera non brillante, al farmaco ed altri che non rispondono; la teoria che Ataluren competa con gli antibiotici aminoglicosidici (tobramicina) nell’inserimento a livello del ribosoma (l’organo della cellula dove si svolge la sintesi delle proteine) e per questo i non responders siano i soggetti che fanno aminoglicosidici per aerosol, merita di essere confermata. Non conosciamo ancora bene i meccanismi cellulari in grado di intervenire sul processo di riavvio della sintesi della proteina CFTR e i ricercatori li stanno studiando (2). Queste conoscenze possono portare alla sintesi di nuove molecole e anche alcuni progetti della Fondazione sono orientati in questo senso (Progetto FFC 2/2011, Progetto FFC 1/2012). Si può ragionevolmente prevedere che il percorso che una nuova molecola deve compiere una volta uscita dal laboratorio (trial di fase I, II, III) duri dai 5 ai 7 anni complesivamente.
2) Linde L, Kerem B. Nonsense-mediated mRNA decay and cystic fibrosis. Methods Mol Biol. 2011;741:137-54.
