Buon giorno. Vorrei informazioni sullo stato di avanzamento della richiesta avviata a settembre 2020 presso EMA di espansione del farmaco Kaftrio a qualsiasi mutazione associata a F508del. Sembra tutto fermo e non avere notizie rende l’attesa molto pesante.
Nel settembre 2020 Vertex ha avanzato all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) la proposta di allargare l’indicazione del Kaftrio alle persone con fibrosi cistica di età uguale o superiore ai 12 anni che hanno nel genotipo due copie o anche una sola copia della mutazione F508del (1). Non siamo a conoscenza di una decisione di EMA a proposito di questa richiesta della casa farmaceutica.
Un comunicato congiunto delle tre organizzazioni FFC-LIFC-SIFC ha sottolineato l’importanza di una approvazione in Italia da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) dell’indicazione allargata di Kaftrio (una o due copie di F508del) (2).
L’indicazione del farmaco di conseguenza comprenderebbe genotipi che hanno una certa frequenza, in cui F508del è accompagnata da una mutazione di “gating” (classe III) o a “funzione residua” (FR) (3). Questa indicazione riguarderebbe, secondo i dati del 2016 del Registro Italiano Fibrosi Cistica, circa 100 e 450 persone che rispettivamente, oltre alla mutazione F508del, hanno sul secondo allele una mutazione di gating o una mutazione FR (4). Queste ultime interessano complessivamente circa il 15% delle persone italiane con FC e sono caratterizzate da una sufficiente funzione digestiva, per lo più decorso clinico mite con diagnosi anche tardiva in assenza di screening neonatale, un valore di cloro sudorale inferiore a 86 mmol/L e un aumento in vitro della funzione di canale del cloro, prodotto dal potenziatore ivacaftor, maggiore del 10% rispetto al valore basale (5).
L’EMA ha già autorizzato l’uso nei paesi europei del farmaco Symkevi, una combinazione del correttore tezacaftor e del potenziatore ivacaftor, nelle persone di età uguale o maggiore di 6 anni con un genotipo caratterizzato da una mutazione F508del e da una mutazione FR, sulla base dei risultati di uno studio clinico di fase 3 (6). È ipotizzabile che il Kaftrio sia superiore al Symkevi per una sua maggiore azione sulla mutazione F508del e Vertex avrebbe sottoposto ad EMA dati a supporto di ciò. Questi dati non sono stati ancora pubblicati.
L’agenzia governativa sui farmaci degli USA (FDA) ha approvato a fine 2019 il Kaftrio (negli USA è denominato Trikafta) per le persone di età uguale o superiore ai 12 anni con la doppia mutazione F508del o una mutazione F508del e qualsiasi altra mutazione sul secondo allele. Di recente, in base a nuovi dati clinici portati da Vertex, l’età è scesa a 6 anni. Se EMA approvasse la richiesta di Vertex per l’allargamento dell’indicazione di Kaftrio per mutazioni gating e mutazioni FR, la situazione europea si avvicinerebbe a quella degli USA. Ma resterebbe esclusa ancora una larga fetta di mutazioni che comprende quelle rare di cui non si conosce la funzione della proteina CFTR e quelle non identificate, nonostante un’indagine estensiva del gene. Questo gruppo di mutazioni potrebbero riguardare circa un altro 7-8% dei soggetti italiani con FC.
È auspicabile quindi che l’indicazione di EMA si allinei a quella allargata della FDA per quanto riguarda il Kaftrio nei soggetti con una sola copia di F508del, indipendentemente da quale sia la seconda. L’EMA sembra però orientata ad autorizzare i farmaci modulatori solo quando abbiano dimostrato la loro efficacia e sicurezza attraverso la prova della sperimentazione clinica (= sperimentati nei malati). Differentemente, l’FDA considera anche i risultati di efficacia che derivano dai test in vitro.
Questo importante diversità fra regolamenti andrebbe seriamente discussa fra i due enti, perché è una delle ragioni alla base del differente comportamento autorizzativo, più restrittivo per EMA rispetto a FDA. Ma la prospettiva è che per molte mutazioni rare non sia possibile organizzare progetti di ricerca clinica, data la scarsa numerosità dei soggetti che hanno quel particolare tipo di mutazione. Vi sono anche altre ragioni, ma questa sul piano scientifico resta basilare.
1) investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-european-medicines-agency-type-ii-variation, 14/09/2020
2) FFC sigla l’accordo con LIFC e SIFC per un dialogo congiunto con le Istituzioni su Kaftrio, 15/09/2020
3) Proposta di Vertex Pharmaceuticals ad EMA per allargare l’indicazione di Kaftrio per malati con fibrosi cistica che hanno una mutazione F508del associata ad altra mutazione appartenente alla categoria “gating” oppure “con funzione residua”,16/09/2020
4) Giordani B, et al. Registro Italiano Fibrosi Cistica. Rapporto 2015-2016. Epidemiol Prev 2019; 43(4)Suppl 1:1-36
5) Mutazioni CFTR a funzione residua: le diverse disposizioni regolatorie per l’uso di Kalydeco in USA e in Europa, 21/12/2020
6) Rowe SM, et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis. N Engl J Med 2017; 377:2024-2035
