Salve, è nota l’interazione tra succo di pompelmo, arancia di Siviglia e melograno con ivacaftor, in quanto aumenterebbero la concentrazione serica del principio attivo con aumento delle possibilità di eventi avversi, contenendo sostanze inibitrici del citocromo CYP3A4. Ma per quanto riguarda l’effetto opposto, l’induzione del citocromo, oltre a farmaci noti elencati nei bugiardini, per cui si può stare tranquilli di essere in grado di evitarne l’assunzione concomitante, quali sono alimenti che possono mostrare un’induzione elevata ma anche modesta o scarsa e che potrebbero ridurre l’efficacia di ivacaftor? Avendo ogni persona comunque delle caratteristiche peculiari, per cui una sostanza può avere più o meno effetti rispetto al dato medio statistico, c’è un elenco affidabile di sostanze che interagiscono come induttori di CYP3A4? O quali sono le accortezze da tenere presente per poterlo capire (es. determinati composti presenti negli alimenti)? Potrebbe essere possibile di assumere inconsapevolmente una sostanza che vanifica molti benefici di ivacaftor. Grazie. Distinti saluti.
Gli enzimi del citocromo P450, tra cui uno dei più importanti è rappresentato dal CYP3A4, e la glicoproteina-p (p-gp), una proteina di trasporto, entrambi localizzati nella mucosa intestinale e nel fegato costituiscono una prima barriera d’interazione con i farmaci somministrati per via orale. Questa barriera può essere indotta, cioè accentuata o inibita, cioè ridotta, da un farmaco, comportando rispettivamente una riduzione del livello del farmaco nel sangue o un suo aumento. Un secondo farmaco somministrato contemporaneamente può comportarsi rispetto alla barriera di nuovo sia come induttore o inibitore. Occorre tener ben conto di queste interazioni, perché possono provocare una minore o maggiore efficacia dei farmaci assunti. Inoltre i farmaci possono interagire con sostanze alimentari, in particolare con le erbe o le spezie.
Le informazioni delle interazioni dei farmaci tra di loro sono quelle più note perché hanno interessato i clinici per l’uso nella pratica clinica, ad esempio dei farmaci immunosoppressori o dei farmaci antiepilettici o dei farmaci utilizzati per la contraccezione per via orale. In questi casi l’interazione è valutabile misurando il livello nel sangue del farmaco che interessa e le sue variazioni in rapporto alla contemporanea somministrazione di un secondo farmaco, conoscendo esattamente i principi attivi e le relative dosi.
Le interazioni tra farmaci ed erbe o spezie sono meno note e più complesse da valutare perché spesso non sono note tutte le sostanze attive e il loro ruolo, oppure possono essere in gioco più sostanze attive, che poi sono difficili da estrarre singolarmente dalla pianta stessa. Per le erbe o le spezie si dispone soprattutto di dati in vitro sulle interazioni con farmaci, ma di pochi dati clinici, cioè della verifica degli effetti dell’estratto di un’erba sul livello nel sangue di un determinato farmaco. Occorre tener conto di questa complessità e di questi limiti per valutare le interazioni tra farmaci ed erbe o spezie.
L’ivacaftor, il principio attivo del Kalydeco, è un potenziatore utilizzato per correggere il difetto della proteina CFTR indotta dalle mutazioni soprattutto di classe 3, ma anche di classe 4 e 5. L’ivacaftor è un debole inibitore di CYP3A4 e di p-gp. Quando si somministra per via orale l’ivacaftor occorre considerare l’interazione con farmaci che inducono, quindi potenziano la barriera del CYP34A e p-gp (farmaci induttori), e farmaci che inibiscono, quindi riducono la stessa barriera (farmaci inibitori) (1).
Sono farmaci induttori alcuni antibiotici come la rifampicina, un farmaco utilizzato per la terapia della tubercolosi e dei micobatteri atipici. Se somministrati contemporaneamente all’ivacaftor, ne riducono il livello nel sangue e perciò l’effetto farmacologico. Altri farmaci induttori sono la rifabutina, utilizzata sempre per la terapia dei micobatteri; il fenobarbital, la carbamazepina e la fenitoina utilizzati per il trattamento dell’epilessia. Questi farmaci non vanno perciò somministrati contemporaneamente all’ivacaftor.
Sono farmaci inibitori alcuni farmaci antifungini, come il fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo e gli antibiotici macrolidi, come la telitromicina, ertromicina e la claritromicina. Questi farmaci aumentano il livello nel sangue dell’ivacaftor e pertanto il suo dosaggio dovrà essere ridotto se è somministrato contemporaneamente a questi farmaci inibitori.
Per quanto riguarda erbe e spezie, conviene innanzi tutto considerare quelle per le quali i test in vitro concordano con le verifiche cliniche d’interferenza con l’ivacaftor. È un induttore, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che non va assunto con l’ivacaftor, poiché ne riduce il livello nel sangue e perciò l’effetto terapeutico. Questa erba è utilizzata come infuso contro la depressione. Non si conoscono altre erbe o spezie con effetto d’induzione su CYP3A4 e p-gp.
Sono inibitori di CYP3A4 e ne aumentano quindi il livello nel sangue: il pompelmo e l’arancia amara o arancia di Siviglia (2). Inoltre il vino rosso, il the a base di camomilla e menta. Evidentemente serviranno grandi quantità di tutte queste bevande per avere un effetto sull’ivacaftor e possono esserci sempre delle particolarità: per esempio uno studio in volontari sani ha documentato che il vino rosso californiano paradossalmente riduce la biodisponibilità di ivacaftor o della ciclosporina, un immunosoppressore utilizzato come anti-rigetto nei trapianti. Pur avendo un effetto inibitorio dimostrato in vitro su CYP3A4, non disponiamo di valutazioni cliniche che indichino un aumento del livello ematico di ivacaftor per l’aglio, il the, il caffè, il pepe, la curcuma, il ginger, l’origano, la valeriana, la soia, l’olio di pesce.
Crediamo in conclusione che nella pratica sia importante prestare attenzione soprattutto alle interazioni tra ivacaftor e altri farmaci e considerare, fra i composti di uso alimentare, l’interazione con l’erba di San Giovanni, il pompelmo e l’arancia amara, perché di queste disponiamo di dati anche clinici sul loro effetto di induzione o inibizione di CYP3A4 e p-gp.
1) ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kalydeco#product-information-section
2) Nowack R. Review article: cytochrome P450 enzyme and transport protein mediated herb-drug interactions in renal transplant patients: grapefruit juice, St John Wort – and beyond. Nephroloy 2008; 13:337-347
