Gentili dottori, ho ricevuto i risultati dell’analisi genetica sia mia che di mio marito. Entrambi abbiamo una costituzione cromosomica normale ma con una “eterozigosi dell’allele 5T corrispondente alla presenza di 5 timidine nell’introne 8 del gene CFTR”. So che per essere portatori di fibrosi cistica devono essere presenti altre mutazioni genetiche ma la mia domanda è se i nostri figli maschi potranno avere problemi di sterilità, visto che entrambi noi genitori abbiamo questo %T. Mio marito ha eseguito inoltre gli esami per le microdelezioni del cromosoma Y e non ci sono. Ringrazio.
Per dare una risposta sarebbe necessario sapere per quale motivo è stata fatta l’indagine genetica (forse ci sono problemi di infertilità nel marito?), quali e quante mutazioni del gene CFTR sono state studiate (in entrambi), e approfondire l’indagine genetica con la ricerca della variante del gene CFTR chiamata TG. L’intera materia è molto complessa ed è fortemente raccomandata la consulenza genetica con un genetista molto esperto in campo FC, in grado di far comprendere anche la notevole differenza esistente fra le forme classiche di fibrosi cistica e le forme “atipiche” (chiamate oggi anche “sindromi metaboliche CFTR-correlate”). Riportiamo sotto alcune osservazioni che possono avere utilità generale.
Sulla variante 5T influisce la presenza di un’altra variante chiamata TG, che può essere ripetuta all’interno del gene CFTR un certo numero di volte quando questo numero è uguale o maggiore di 12 (TG “lungo”) possono esserci problemi. E’ la combinazione 5T + TG lungo che è in grado di incidere sulla quantità di proteina CFTR normale prodotta (non il 5T da solo). Se viene prodotta proteina CFTR al di sotto di una certa quantità soglia, compaiono i sintomi collegati alla malattia FC. Si possono leggere a questo riguardo la risposta appena pubblicata e l’aggiornamento citati sotto (1,2).
E’ importante sapere la ragione per cui è stato eseguito il test genetico perchè a volte ci sono delle forme di infertilità maschile che si manifestano con azoospermia da atresia dei dotti deferenti. In questi casi è opportuno allargare al massimo il pannello di mutazioni oggetto di indagine: il genotipo potrebbe essere composto da un gene CFTR normale però accompagnato dalle varianti 5T + TG uguale o maggiore di 12 (su di un cromosoma 7) e da una vera e propria mutazione difficile da trovare perchè rara (sull’altro cromosoma 7) .
Se il genotipo del marito fosse questo (=presenza di una vera mutazione CFTR e 5T+TG lungo) e se anche nella moglie la variante 5T fosse accompagnata da TG lungo, il rischio per la coppia sarebbe di un figlio che, se maschio, potrebbe ereditare la mutazione CFTR del padre e la combinazione T5 +TG lungo della madre; quindi potrebbe presentare un range di disturbi molto variabili: dall’infertilità “isolata” come il padre, senza altri sintomi di malattia FC, ad una forma “atipica” di fibrosi cistica (con presenza di sintomi, in genere sempre meno importanti che nelle forme classiche). Se il figlio fosse di sesso femminile, sarebbe ancora più difficile fare previsioni, ci potrebbe essere lo stesso una forma atipica di FC, ma non il problema dell’infertilità.
Se invece, anche allargando la ricerca delle mutazioni CFTR, nè il padre nè la madre risultassero avere una mutazione CFTR e nessuno dei due risultasse avere T5 accompagnato da TG lungo, il rischio di avere figli con problemi collegati alla FC sarebbe molto improbabile; invece se entrambi risultassero avere assenza di mutazioni CFTR ma T5 accompagnato da TG lungo, un figlio che ereditasse da entrambi questa combinazione e fosse quindi “omozigote” per questa combinazione, potrebbe avere un quadro variabile: da nessun sintomo (3), a infertilità nel maschio, a forma atipica di FC (maschio e femmina) (4,5).
1) Ancora sui polimorfismi Poly-T e le ripetizioni TG, 11/01/2012
2) Significato clinico dei polimorfismi PoliT e TG nei neonati positivi allo screening neonatale per fibrosi cistica, 15/01/2012
3) Rave-Harel N et all “The molecular basis of partial penetrance of splicing mutation in cystic fibrosis ” Am J Hum Genet 1997; 60:87-94
4) Noone P et all “Lung disease associated with the IVS8 5Tallele of the CFTR gene ” Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1919-1924
