Salve, in seguito alla nascita di nostra figlia (la bimba presentava un IRT positivo, test del sudore negativo, test genetico con siti polimorfici TG11-7T/TG12-5T, io e mio marito ci siamo sottoposti al test genetico ed entrambi abbiamo avuto lo stesso risultato: essendo entrambi i consultandi portatori del sito polimorfico TG12 5T, il rischio di coppia di avere un figlio con genotipo omozigote TG12-5T è del 25%. Considerando questo, che sintomi potrebbe avere un nostro eventuale figlio se ereditasse la mutazione da entrambi i genitori? E’ consigliabile una diagnosi pre-impianto ed eventualmente la villocentesi? Vi ringraziamo.
Il sito polimorfico del gene CFTR chiamato Poly-T è costituito da una serie di varianti (o polimorfismi) del gene (T5, T7, T9) fra i quali solo T5 a volte assume significato di vera mutazione. In questi casi T5 si associa ad una riduzione della quantità di proteina CFTR normalmente funzionante, un difetto minimo che non comporta nessun sintomo di malattia se il soggetto che ne è portatore ha nel suo genotipo anche una copia normale del gene CFTR. Questa copia normale è quella che gli garantisce comunque un 50% di proteina funzionante e quindi l’assenza di sintomi FC. Nella popolazione di origine europea e nordamericana (“caucasica”) i portatori di una singola copia della variante T5 sono circa il 10% della popolazione generale. Questo vuol dire che i soggetti che hanno nel proprio corredo genetico la combinazione doppio T5 (T5/T5), vale a dire un T5 derivato sia dal padre che dalla madre, in assenza di vere mutazioni del gene CFTR, è elevata: verosimilmente 1 soggetto su 400. Sono tutti casi di FC? Assolutamente no! I casi segnalati di forme di FC atipiche sono quelli in cui il genotipo era costituito da una vera mutazione CFTR su di un cromosoma e il T5 (“in trans”) cromosoma gemello. In questi casi c’è una vera mutazione CFTR, oltre al T5: il soggetto con mutazione CFTR e variante T5 può produrre una quantità di CFTR insufficiente e quindi “può” avere sintomi di CF atipica. Da che cosa dipende questa variabilità?
Sulla capacità di T5 di alterare la produzione di CFTR è influente la presenza di un altro sistema polimorfico detto TGm (le tre varianti più comuni sono TG11-TG12-TG13). Quanto più lungo è il tratto TG, cioè quanto più sono ripetute le due basi Timina e Guanina che lo compongono, tanto più penetrante sarà il T5. Infatti i casi di CF atipica segnalati sono quelli con genotipo composto da una vera mutazione CFTR (per esempio DF508) e T5 accompagnato da TG12 oppure da TG13. Sono soggetti con Atresia Congenita dei Dotti Deferenti (che comporta infertilità maschile) o FC atipica con pancreas sufficiente. Non abbiamo trovato segnalazioni di forme atipiche di FC con genotipo T5T-G12/T5-TG12 e mutazioni CFTR assenti. Non sappiamo nemmeno quale sia la frequenza nella popolazione generale dei soggetti portatori di T5 accompagnato da TG12: questo porterebbe almeno a stimare l’incidenza della combinazione T5-TG12/T5-TG12. Ma veri studi di popolazione in questo senso non sono stati fatti, quindi non ci sono informazioni sufficienti, e le sporadiche segnalazioni di forme atipiche di FC riguardano, lo ripetiamo, soggetti con una vera mutazione CFTR su di un cromosoma e T5-TG12 sull’altro.
Da più parti, sia a livello scientifico che a livello applicativo, è fortemente sconsigliato di inserire la ricerca delle varianti del sistema Poly-T e TGm nello screening della popolazione generale, perché tendono a ingenerare più confusione che aiuto alle coppie. Così pure non c’è nessuna indicazione ad eseguire accertamenti prenatali (diagnosi genetica preimpianto, villocentesi) in presenza di queste varianti. Gli accertamenti prenatali sono mirati alla diagnosi di forme classiche di malattia FC: solo allora la gravità della malattia che si intende accertare giustifica il rischio che l’accertamento comporta per la salute della madre e del feto, nonché i costi (sanitari generali, psicologici,ed altro). In caso contrario, nel bilancio costi-benefici, i costi sono elevati e quale sarebbe il beneficio? Diagnosticare una patologia con sintomi verosimilmente molto modesti (forse il più probabile un’atresia dei dotti deferenti se il neonato è di sesso maschile). Un bambino con problemi di infertilità si può considerare oggi affetto da una patologia grave? Data la piena curabilità di questa condizione riteniamo non si possa considerare patologia grave, né tantomeno condizione da far porre il dubbio se continuare o no la gravidanza dopo il risultato della diagnosi prenatale. Quindi nessun accertamento prenatale è indicato quando sono presenti queste varianti e sono assenti vere mutazioni del gene CFTR.
