Ho una bimba di quasi 3 mesi con FC abbiamo mutazioni una F508del e una G542X, avere due mutazioni eterozigoti è meglio o peggio che averle omozigoti? E che cosa mi devo aspettare da queste due mutazioni in merito alla FC? Grazie!
1) È meglio o peggio avere mutazioni uguali (stato omozigote) o diverse fra loro (stato eterozigote composto)?
I sintomi della fibrosi cistica e la loro maggiore o minore gravità dipendono da quanta proteina CFTR funzionante l’individuo possiede nelle cellule del suo organismo. La proteina viene prodotta dal gene CFTR. Assumiamo che l’individuo che non ha la fibrosi cistica e non è nemmeno portatore sano abbia 100 come quantità di proteina CFTR. Quell’individuo ha due copie del gene CFTR, ogni copia produce il 50% della quantità totale della proteina. Chi è malato ha lo stesso due copie del gene, ma tutte e due contenenti una mutazione e ciascuna produce una scarsa quantità di proteina CFTR, variabile da pochissima a poca. Perciò la quantità complessiva di CFTR prodotta dal malato sarà sempre inferiore a quella normale ma ciò che è importante è quanto inferiore, quindi la somma della quantità prodotta dalle due singole mutazioni, diverse o uguali tra loro che siano.
Nel caso in questione, F508del probabilmente produce una quantità maggiore di proteina (sebbene non perfettamente funzionante) rispetto a G542X, che è mutazione che interrompe la sintesi della proteina in un punto molto precoce. Quale sia la somma complessiva nel singolo individuo è estremamente difficile da sapere, ci vogliono complicati test di laboratorio che non vengono eseguiti correntemente.
2) Che cosa aspettarsi dalle mutazioni F508de/G542X?
Le mutazioni del gene CFTR identificate alla nascita non sono responsabili in tutto e per tutto del futuro della bambina. Sintomi ed evoluzione della malattia sono influenzati da un complesso di fattori, alcuni genetici, rappresentati appunto dal tipo di mutazioni, da quanta proteina CFTR funzionante producono e da altri geni che possono influenzare l’attività di CFTR. Ci sono anche molti altri fattori non genetici: precocità delle cure, ambiente salubre, stile di vita e molto altro. Per una panoramica sull’argomento è utile la lettura di La genetica potrà dirci quale malattia sarà? un commento del dott. Carlo Castellani nella brochure del XIII Seminario di primavera FFC Ricerca (qui a pagina 5). Piuttosto sottolineiamo, come già detto in molte altre risposte, che oggi la conoscenza delle mutazioni del gene CFTR è importante perché permette di sapere se sono mutazioni trattabili con un farmaco modulatore della proteina CFTR. I modulatori sono il grande successo della ricerca in campo FC dell’ultimo decennio. In questo caso è disponibile un modulatore molto efficace chiamato Kaftrio per il trattamento di F508del, prescrivibile in Italia, in base alla valutazione dei curanti del centro FC di riferimento, a partire dai 6 anni di età. La mutazione G542X invece è ancora priva di farmaci modulatori.
La possibilità di un trattamento farmacologico anche per una sola delle due mutazioni CFTR presenti nel genotipo determina un radicale miglioramento della qualità e della durata della vita dei bambini che nascono oggi con fibrosi cistica. Se ne parlerà al prossimo Seminario di Primavera FFC (programma e link per seguire in diretta i lavori si trovano in questa news sul nostro sito).
