Buongiorno, avrei bisogno di un vostro consiglio in merito all’ultimo test del sudore effettuato a mia figlia (2 anni). Vi specifico alcuni dati che possono far meglio comprendere il quadro generale.
Alla nascita: IRT 120.5 ng/ml e scoperta una mutazione tramite screening. Eseguito test del sudore presso il centro di riferimento con Cl 85meq/l (quantità 90 mg) su braccio dx e Cl 78 meq/l (quantità 172 mg) su braccio sx e diagnosi di FC classica.
Eseguita indagine genetica della bambina presso ospedale Galliera Genova (metodo: sequenziamento diretto su 3130/3730 DNA Analyzer Applied Biosystems. Sensibilità a e specificità analitiche test >99%) ha evidenziato: 2789+5G>A e 7T10TG su un allele, e 5T-12TG sull’altro.
A distanza di quattro mesi l’uno dall’altro eseguiti altri due TS con Cl 47 meq/l (quantità 157mg) valutato un arto solo, e altro TS con Cl 40 meq/l (quantità 192) su braccio dx e Cl 49 meq/l (quantità 210 mg) su braccio sx.
Risultata pancreas sufficiente cresce bene nel complesso e senza episodi polmonari. Eseguito un nuovo TS con Cl 87 meq/l (quantità 171 mg) valutato un arto.
Mi chiedo, dopo aver letto molte delle vostre risposte, studi e ricerche da voi pubblicati in merito alla variabilità del TS, come sia possibile questo andamento. Ci è stato detto che i risultati borderline sono quelli più compatibili con il suo assetto genetico. È possibile che ci sia una mutazione che non sia stata individuata responsabile di questo andamento anomalo o è da ritenersi mero errore umano? Consigliereste di indagare anche il sodio durante il TS e magari un’analisi genetica per studiare il funzionamento del canale ENaC? Inoltre, ho letto che potrebbero esserci mutazioni in un tratto del gene (un introne) che normalmente non viene analizzato se non specificatamente cercato; potrebbe essere questo il caso?
Grazie in anticipo per la risposta e per il vostro lavoro.
Segnaliamo, come consuetudine, le osservazioni di utilità generale che si possono trarre da questa domanda. È utile in partenza la lettura del documento “Il test del sudore per la diagnosi di fibrosi cistica” pubblicato nel sito, nella sezione “Documenti Informativi” (1). In particolare nei casi complessi, si raccomanda di eseguire il test del sudore sempre nello stesso laboratorio altamente qualificato, ed è, a nostro avviso, raccomandabile la determinazione sia del cloro sia del sodio, come pure la raccolta del sudore e l’esecuzione del test su entrambe le braccia, con analisi separata dei due campioni. Questa raccomandazione non fa parte delle linee guida ufficiali, ma a nostro avviso la concordanza dei valori tra i due test rinforza l’attendibilità del risultato, rappresentando un utile controllo del metodo.
Per quanto riguarda la variabilità dei risultati, sia nello stesso soggetto che fra soggetti diversi, è purtroppo un fenomeno conosciuto, di cui sono note alcune cause, anche se non tutte. Il test, se ripetuto in momenti diversi (condizioni cliniche diverse, età diverse e altro), può dare risultati diversi, in genere però compresi nello stesso intervallo diagnostico (vedere gli intervalli diagnostici presenti nel documento citato sopra). Però è noto che sono proprio i valori borderline, come quelli iniziali della bambina, più soggetti a fluttuazioni (si dice fenomeni di up and down). In questi casi è possibile che i clinici chiedano ulteriori approfondimenti diagnostici come la Misura della Differenza di Potenziali Nasali (test NPD) o la Misura delle Correnti Intestinali (ICM) (2).
Il test NPD richiede però che il bambino sia in grado di collaborare, un po’ meno il test ICM. Questi test servono a misurare il passaggio di corrente dall’interno all’esterno della cellula epiteliale, generato dal trasporto dello ione cloro da parte della proteina CFTR: quanto minore la quantità di CFTR funzionate, tanto minore il passaggio di corrente. In alcuni laboratori molto avanzati è possibile anche prelevare attraverso brushing (spazzolamento) le cellule dell’epitelio nasale e analizzare su queste la ridotta produzione o localizzazione anomala di proteina CFTR.
Riguardo all’indagine genetica eseguita, il laboratorio ha dichiarato una sensibilità (vale a dire capacità di identificare mutazioni CFTR) superiore al 99% e questo ci fa supporre che anche le mutazioni introniche siano state cercate (anche se una mutazione non identificata o non identificabile anche con le tecniche più avanzate è sempre possibile).
A nostro avviso però, in questo caso il genotipo è composto dalla mutazione 2789+5G>A, che è mutazione con funzione residua (3) e dalla combinazione dei polimorfismi 5T-12TG, che lo stesso probabilmente determina un funzionamento residuo di CFTR. Quindi c’è da aspettarsi una forma atipica di fibrosi cistica o una CFTR-Related Disease, una sindrome correlata al gene CFTR (molte notizie nel sito), in cui spesso il risultato del test del sudore è borderline, oscillante, e va ripetuto nel tempo. In questi casi i sintomi della malattia sono per lo più modesti, in relazione appunto alla quota residua di CFTR prodotta (vedi la presenza di sufficienza pancreatica). Non è prevedibile teoricamente l’entità della produzione complessiva di CFTR (data dalla somma di quella prodotta da 2789+5G>A e 5T-12TG insieme), però si potrebbe avere indirettamente informazione di questo misurando il flusso di cloro attraverso i test NPD o ICM.
In tutti i casi si raccomanda una stretta collaborazione con il centro di cura, interagendo con i medici curanti per esporre dubbi e perplessità e avere aiuto anche a livello informativo.
1) Il test del sudore FC
2) Farrell PM, White TB, Ren CL, Hempstead SE, Accurso F et al.”Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation”. J Pediatr. 2017 Feb;181S:S4-S15.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.09.064.PMID: 28129811
3) Una non rara mutazione con funzione CFTR residua: ritorniamo sulla mutazione 2789+5G>A
