Ho letto nella vostra sezione “Progressi di Ricerca” ed anche sul sito della CFF Americana che è in corso una ricerca relativa alla somministrazione di glutatione orale nell’ipotesi che possa migliorare la patologia digestiva (e anche l’infiammazione dei polmoni?) delle persone affette da FC. Mi sono però imbattuta anche in una opinione che sembrerebbe sorretta da studi scientifici, in base alla quale il glutatione viene distrutto dall’apparato digerente e quindi sarebbe del tutto inutile una somministrazione per via orale. Copio un paragrafo: “Basta questo per far capire che alla base di certi ottimismi non può che esserci l’ignoranza di fondo della ricerca medica. Infatti, è sorprendente che chi fa simili affermazioni non conosca la ricerca di Witschy, Reddy, Stofer, Lauterburg (Eur. J. Clin. Pharmacol.1992; 43(6):667-9) che ha dimostrato che, a causa dell’idrolisi del glutatione da parte della gamma-glutamiltransferasi intestinale ed epatica, l’assunzione di glutatione per bocca (anche fino a 3 grammi al giorno) non aumenta significativamente i livelli di glutatione dell’organismo” (www.albanesi.it/Arearossa/Articoli/096gluta.htm). Ma se così fosse, come mai le ricerche sull’efficacia terapeutica del glutatione orale?
Vi sarei molto grata se poteste chiarirmi questa perplessità.
La domanda della nostra interlocutrice è molto acuta e solleva un problema critico circa la praticabilità del glutatione somministrato per os in fibrosi cistica. Oltre alla pubblicazione citata nella domanda, merita segnalare anche uno studio successivo su animali da laboratorio, che conferma come anche alte dosi di glutatione somministrato per bocca sortisce a livelli circolanti assai bassi di glutatione e cisteina (Grattagliano I, et al. Effect of oral glutathione monoethyl ester and glutathione on circulating and hepatic sulphydrils in the rat. Pharmacol Toxicol 1994;75:343-7). Dobbiamo anche segnalare che non è più riportata dal sito della CF Foundation americana la notizia, che era leggibile ai primi di settembre scorso, circa la programmazione di uno studio pilota su una formulazione orale di glutatione da somministrare a pazienti CF. Abbiamo chiesto delucidazioni alla CF Foundation ma non abbiamo ancora ricevuto risposta. Attualmente, quel sito riporta invece uno studio pilota in corso sulla somministrazione orale di nor-acetilcisteina, sostanza che funge da precursore del glutatione
(www.cff.org/research/Clinicalresearch/Clinicatrials/AntiInflammatoryTherapies/).
Abbiamo ritenuto comunque utile consultare sul problema due studiosi esperti in tema di glutatione, il Dr Battistoni e il Dr Pompella, che stanno conducendo due ricerche finanziate dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica che coinvolgono alcuni aspetti del glutatione in CF.
– Risposta del Dr Andrea Battistoni (Dip. Biologia, Università Tor Vergata, Roma).
Il glutatione è un importante ed abbondante tripeptide presente in tutte le cellule animali, dove svolge importanti ruoli nella difesa antiossidante, nei processi di detossificazione di xenobiotici, nella modulazione della risposta infiammatoria e nella regolazione di numerosi eventi cellulari tra cui processi di trascrizione genica.
E’ ormai ben accertato che nei liquidi che ricoprono la superficie degli epiteli polmonari la concentrazione di glutatione è molto elevata nei soggetti sani, ma, in conseguenza della mutazione nel gene CFTR, scende significativamente nei soggetti FC. Ipotizzando che la ridotta disponibità di glutatione possa contribuire a diversi aspetti della patologia polmonare tipica della fibrosi cistica sono stati intrapresi diversi studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di trattamenti mirati ad aumentare la concentrazione di glutatione sulla superficie degli epiteli polmonari. Almeno tre diversi studi pilota hanno esaminato l’effetto della somministrazione di glutatione tramite inalazione su gruppi limitati di pazienti (1-3). In tutti i casi è stato osservato che il trattamento è ben tollerato e porta ad un significativo aumento della concentrazione di glutatione, unitamente ad un leggero miglioramento di alcuni parametri clinici. Anche se promettente, l’efficacia della strategia di somministrazione di glutatione per aerosol può essere limitata dalla elevata velocità di ossidazione di questo tripeptide, con conseguente necessità di utilizzare un elevato numero di inalazioni per giorno.
In alternativa è stata recentemente intrapresa una strategia “nutrizionale” mirata ad aumentare la produzione di glutatione nei soggetti FC (4). Poichè il glutatione è rapidamente distrutto nel tratto gastroinstestinale (anche se in letteratura è possibile trovare dati discordanti, che suggeriscono che una quota del glutatione possa in realtà essere assorbita), è stato condotto uno studio per valutare l’effetto della somministrazione orale di N-acetilcisteina, una molecola facilmente assorbita dal nostro organismo e che può agire da precursore della sintesi del glutatione. Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti FC, la somministrazione di alte dosi di N-acetilcisteina per 4 settimane aumenta la concentrazione di glutatione nei neutrofili circolanti, porta ad una significativa riduzione del numero di neutrofili (responsabili dei processi di infiammazione polmonare) nell’epitelio polmonare e diminuisce l’attività dell’elastasi nello sputo (un indicatore di patologia polmonare nella FC). Trattandosi di uno studio a breve termine, in questo caso non è stato possibile osservare miglioramenti nella funzionalità polmonare. Nel loro insieme questi studi confermano l’importanza delle alterazioni nel metabolismo del glutatione nella FC e fanno sperare che strategie terapeutiche basate sulla somministrazione di glutatione possano in futuro migliorare la qualità della vita dei pazienti FC.
1) Roum, JH et al. Glutathione aerosol suppresses lung epithelial surface inflammatory cell-derived oxidants in cystic fibrosis. J Appl Physiol 1999. 87,438-443
2) Griese, M et al Improvement of alveolar glutathione and lung function but not oxidative state in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169,822-828
3) Bishop C et al. A pilot study of the effect of inhaled buffered reduced glutathione on the clinical status of patients with cystic fibrosis Chest. 2005 127, 12-14.
4) Tirouvanziam R et al. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. 103, 4628-4633.
– Risposta del Dr Alfonso Pompella (Dip. Patologia Sperimentale BMIE, Università di Pisa)
Il glutatione è una sostanza naturale, presente normalmente sia all’interno delle cellule sia – a concentrazioni alquanto inferiori – nei fluidi extracellulari. La sua azione antiossidante è importante soprattutto nella protezione dei gruppi sulfidrilici delle proteine, la cui ossidazione potrebbe causare danni alla loro struttura e funzione (v. ad es. Pompella et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 66:1499). Il glutatione non può attraversare le membrane cellulari, non essendo presenti meccanismi di trasporto adeguato; pertanto le cellule, per poterlo utilizzare, devono prima scomporlo in frammenti più piccoli mediante l’azione di enzimi, come ad es. la gamma-glutamiltransferasi, presente sia sulla stessa membrana cellulare che nei secreti epiteliali (Hanigan et al., Biochemistry 1993, 32:6302).
Il glutatione somministrato dall’esterno non può quindi raggiungere i tessuti interni, né tantomeno il sangue. D’altra parte, alcuni studi – condotti negli USA soprattutto dal gruppo del Dr, Dean P. Jones (Chem Biol Interact. 1991, 80:89; FASEB J. 1991, 5:2721) – hanno dimostrato che il glutatione può venire assorbito direttamente come tale proprio nelle cellule del rivestimento intestinale, benché a livelli assai ridotti. Non è escluso dunque che un certo assorbimento si verifichi anche nei trattamenti cui la gentile signora si riferisce, che potrebbero in tal modo aumentare la resistenza antiossidante dell’epitelio intestinale di quei pazienti.
Va però sottolineato che in corso di fibrosi cistica la causa del danno ossidativo è data dalle cellule infiammatorie che si accumulano nei secreti e negli essudati, ossia all’esterno dei tessuti, alla superficie degli epiteli di rivestimento. Effetti benefici, seppure assai modesti, sono stati recentemente descritti anche sulla funzione polmonare dei pazienti, in seguito a somministrazione di glutatione per via aerosol (Griese et al., Am.J.Respir. Crit.Care Med. 2003, 167:A919; Bishop et al., Chest 2005, 127:12). E’ escluso che il glutatione possa essere assorbito dagli epiteli respiratori, e gli effetti osservati certamente derivano in questo caso dall’azione antiossidante svolta dal glutatione proprio in sede extracellulare, negli spazi bronchiali ed alveolari del polmone. Trattamenti per via orale del genere descritto dalla signora potrebbero produrre dunque effetti benefici dello stesso genere sulle mucose intestinali, nonostante il fatto che l’assorbimento della sostanza si verifichi in misura probabilmente trascurabile.
