Glutatione e fibrosi cistica

Tentiamo di riassumere in maniera elementare ciò che si sa oggi del glutatione e quali sono le eventuali prospettive di un suo impiego per la terapia della fibrosi cistica.

Il glutatione (GSH) è una sostanza normalmente sintetizzata dall’organismo, formata da tre aminoacidi (tripeptde, una specie di “mini-proteina”) e contenente gruppi “tiolici”, cioè composti del solfo con l’idrogeno (gruppi SH) che conferiscono alla sostanza la proprietà di entrare nei processi di ossido-riduzione di molti tessuti dell’organismo. Questi processi assicurano un equilibrio nella vita delle cellule e dei tessuti tra ossidazione (legame della sostanza con l’ossigeno o perdita di elettroni) e riduzione (acquisizione di elettroni da parte della sostanza o liberazione di ossigeno). Si sa, ad esempio, che il glutatione interviene in maniera determinante, assieme ad altre sostanze anti-ossidanti, nella detossificazione di tessuti in preda ad infiammazione, legando e neutralizzando i cosiddetti “radicali di ossigeno” (superossido, acqua ossigenata, etc), molto tossici per i tessuti, che si liberano appunto nei focolai di infiammazione: il glutatione “ridotto” (GSH) diventa così glutatione “disulfide ossidato” (GSSH), per rigenerarsi successivamente in glutatione ridotto in un continuo equilibrio di ossidazione-riduzione.

Nella fibrosi cistica è ormai dimostrato che vi sono assai bassi livelli di glutatione nel liquido che riveste l’epitelio delle vie aeree e questo comporterebbe un difetto di capacità antiossidanti del polmone e quindi una minore difesa contro gli effetti dell’infezione e dell’infiammazione polmonare. La ragione di questi bassi livelli non è chiara, ma si sarebbe dimostrato che vi è implicata la proteina CFTR difettosa o mancante: tra le altre funzioni questa proteina-canale avrebbe normalmente anche quella di far effluire il glutatione al liquido di rivestimento epiteliale.

Sulla base di queste premesse, negli ultimi anni è nato interesse sulla possibilità di somministrare glutatione ai malati di fibrosi cistica, nel tentativo di sopperire al difetto di glutatione nell’albero respiratorio. Siamo a conoscenza di tre piccoli studi clinici (1,2,3), di cui uno controllato con placebo (3), basati sulla somministrazione per via aerosolica di dosi diverse (da 13 mg a 66 mg per kg e per giorno) e per periodi diversi (da 3 giorni a 8 settimane) di glutatione tamponato. Questi studi, seppur condotti con un basso numero di pazienti (7-17-19 rispettivamente), hanno dimostrato la possibilità di incrementare di 3-4 volte i livelli di glutatione nel fluido bronchiale ottenendo anche qualche seppur debole miglioramento a livello di funzione respiratoria. Un’altro studio, sempre su pazienti CF (4), avrebbe dimostrato che il glutatione somministrato per aerosol fa aumentare nell’albero respiratorio i linfociti e ridurre i livelli di prostaglandine PGE2, senza modificare invece i marcatori dello stress ossidativo: ciò lascerebbe intendere che il glutatione terapeutico interviene primariamente nel regolare la risposta immunitaria del polmone (riducendo l’infiammazione) piuttosto che il suo stato ossidativo.

Da queste ed altre pubblicazioni, commentate efficacemente lo scorso anno da Brian Day (5) ed in precedenza da VM Hudson (6), si deduce che la questione del glutatione per la terapia della fibrosi cistica è ancora aperta agli studi di base ed alla sperimentazione clinica. La Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica ha sostenuto e sostiene due progetti connessi con la tematica del glutatione e degli anti-ossidanti in FC (7,8). E’ in corso negli USA uno studio pilota dal titolo “Safety and dosing of oral glutathione in CF” (www.cff.org/research/clinical_trials/ongoing_trials/anti_inflammatory): questo studio è pianificato per valutare la sicurezza (cioè la innocuità) di una formulazione orale di glutatione (DCI-1010). Lo studio viene condotto su volontari trattati per 28 giorni con 500 mg o 1000 mg o con placebo 2 volte al giorno. L’ipotesi è che aumentando le concentrazioni di glutatione nell’organismo si possa ridurre lo stress ossidativo e diminuire quindi i danni al tessuto polmonare e migliorare la digestione nei malati CF. Come si vede, è uno studio preliminare ad eventuali futuri trial clinici mirati a documentare eventuali effetti clinici benefici del trattamento.

A complicare le cose c’è anche un ponderoso studio recente condotto da un gruppo dell’Università di Virginia (9). Questo studio focalizza la sua attenzione su alcuni composti detti “tiolici” (contenenti gruppi SH, vedi sopra), e soprattutto sul S-nitrosoglutatione. Si tratta di un composto del glutatione normalmente sintetizzato dall’organismo, che gli autori di questo studio hanno dimostrato essere in grado, a basse concentrazioni, di favorire la sintesi di proteina CFTR , normale o mutata DF508, ma anche di favorire la sua maturazione e la sua funzione. A concentrazioni elevate questa sostanza avrebbe invece l’effetto opposto. Nella CF il S-nitrosoglutatione sarebbe fortemente carente. Anche in questa direzione, che in qualche modo implica il ruolo del glutatione, si sta aprendo recentemente interesse di ricerca per nuove prospettive terapeutiche in CF.

Segnaliamo infine che l’interesse in questo campo si è esteso anche alla nor-acetilcisteina, un pro-farmaco del glutatione che, somministrato ad alte dosi avrebbe capacità di correggere lo stato ossido-riduttivo e lo squilibrio infiammatorio della fibrosi cistica (10): uno studio in proposito è commentato su questo sito in “Progressi di Ricerca” N-acetilcisteina, farmaco precursore del glutatione.

A conclusione di questa complessa risposta, pensiamo che al momento non vi siano elementi di provata evidenza per far entrare il glutatione nell’armamentario terapeutico della fibrosi cistica né abbiamo informazioni circa l’autorizzazione del Ministero di cui riferisce uno dei nostri interlocutori, che pregheremmo di farci conoscere cortesemente più in dettaglio la fonte e il contenuto dell’informazione (ci documenteremo).

1. Roum JH et al. Glutathione aerosol suppresses lung epithelial surface inflammatory cell-derived oxidants in cystic fibrosis. J Appl Phisiol 1999;87:438-443

10. Tirouvanzian R, et al. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:4628-33 (Epub Mar 13)