Vorrei avere più informazioni sulla combinazione delle mutazioni G542X e 2789+5G>A: sintomi e possibili problematiche in una ragazza ventenne. Vi ringrazio per la cortese attenzione.
Ci scusiamo per il ritardo della risposta, dovuto alla temporanea sospensione del servizio nel periodo di ferie estive.
Nella sezione “Domande e Risposte” di questo sito, ad oggi, si possono trovare 2872 risposte. Di queste, 655 sono risposte in tema di genetica e mutazioni CFTR. Perciò, prima di inviare una domanda su questi e altri temi, preghiamo vivamente di usare il motore di ricerca per controllare se la risposta che si cerca non sia già stata data.
Come informazione di base ricordiamo che i sintomi della fibrosi cistica sono abbastanza prevedibili per quanto riguarda il pancreas e lo stato di sufficienza o insufficienza pancreatica; sono invece molto meno prevedibili circa la situazione polmonare, sulla quale intervengono altri fattori indipendenti dalle mutazioni del gene CFTR (precocità di diagnosi, aderenza alle cure, geni modificatori dell’effetto del gene CFTR e sue mutazioni).
Come si può leggere nelle risposte già date, la mutazione G542X è una mutazione di tipo stop, che porta alla produzione di una proteina CFTR troncata nella sua sequenza e non funzionante (classe 1). Per le mutazioni di questo tipo è in fase avanzata di studio clinico il farmaco Ataluren (nome commerciale Translarna), che ha dato finora risultati modesti, anche se non irrilevanti. Anche su questo farmaco il sito offre molte notizie.
La mutazione 2789+5G>A (mutazione con meccanismo splicing) porta alla produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante (fa parte delle mutazioni con funzione residua, classe 5). Se nel genotipo di un malato è presente una mutazione che non fa produrre o produce pochissima proteina (mutazione severa, come G542X) e un’altra che ne fa produrre una modesta quantità (mutazione lieve, come 2789+5G>A), a livello pancreatico l’effetto benefico della seconda prevale sulla prima, perciò il pancreas, almeno fino a una certa età, funziona e il malato non ha bisogno di assumere enzimi pancreatici per digerire. A livello polmonare però non sempre l’effetto della mutazione lieve prevale su quello della severa, quindi i sintomi e la loro entità sono meno prevedibili.
In generale si può dire che i soggetti FC con 2789+5G>A nel genotipo hanno un pancreas che funziona e una malattia respiratoria che decorre per lo più in misura moderata, anche se variabile da caso a caso. Il database CFTR2.org riporta che il 60% di 356 soggetti FC (età media 26 anni) con una mutazione 2789+5G>A nel genotipo presenta sufficienza pancreatica, mentre la funzionalità respiratoria è molto variabile.
Poiché 2789+5G>A comporta la produzione di una certa quota di proteina CFTR normale, è stato valutato se il farmaco Ivacaftor abbia un qualche effetto di potenziamento in soggetti che hanno questa mutazione. È stato avviato un trial clinico (NCT01685801: si possono trovare notizie nel sito ClinicalTrials.gov) a cui hanno partecipato soggetti FC con almeno una mutazione con funzione residua nel genotipo. Il trial si è concluso, ma purtroppo nel sito è riportato che il piccolo numero di partecipanti e altri problemi tecnici hanno portato a risultati non affidabili o non interpretabili. È probabile che, per arrivare a dati più certi, vengano avviati in futuro trial con disegno diverso.
