Qual è la frequenza e il significato dei polimorfismi poliT ?
In un frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poli-T, che è soggetto ad una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo tratto la sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina). Quante volte possono essere ripetute queste T? 5 volte (=variante 5T), 7 volte (= variante 7T), 9 volte (=variante 9T). Se prendiamo gli individui della popolazione generale, circa l’80% circa possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T, mentre nel 5% è presente la variante 5T.
Si è potuto stabilire in base alle ricerche in grado di misurare la quantità della proteina prodotta dal gene CFTR che il numero di ripetizioni del tratto T condiziona il buon funzionamento del gene e quindi la produzione di una quantità normale di proteina CFTR. In presenza della variante 9T viene prodotta una quantità di proteina pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina variabile fra il 50 e il 100% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità modesta di proteina CFTR, variabile dal 5 al 30%. Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T si considera mutazione con “penetranza variabile” (cioè che interessa variamente i soggetti che la portano)
Che cosa influisce sulla penetranza del 5T? – Il fatto che sia accompagnato da un altro polimorfismo, detto TGm, in quanto costituito dalla sequenza di due basi, Timina e Guanina, che può essere ripetuta un numero variabile di volte e quindi avere “lunghezza” variabile (da 9 a 13 ripetizioni, eccezionalmente fino a 15). Se il tratto TGm è ripetuto 12 o 13 volte (TG 12 o TG 13), il 5T è più probabile che provochi effetti patologici; se invece il tratto TG ha lunghezza 9, 10, 11 (TG9, TG10, TG11), è meno probabile che 5T dia conseguenze.
– Queste conseguenze è certo che si manifestano solo se la combinazione 5T-TG12 o 13 si accompagna ad una vera e propria “classica” mutazione del gene CFTR.
– E se questa vera mutazione è “in trans”, vale a dire sull’altro cromosoma 7, che contiene “l’altra” copia del gene CFTR? Qui bisogna ricordare un ultimo concetto complicato: ognuno di noi ha sempre due copie del gene CFTR sul cromosoma 7, una sul che viene dal padre e una che viene dalla madre. L’interazione fra le due copie del gene è importante, ed è quella che determina la quantità complessiva della proteina CFTR prodotta e quindi in definitiva la presenza o assenza di manifestazioni di malattia.
