Prima domanda
All’età di 37 anni e a seguito di emottisi con presenza di alcune bronchi ectasie, mi è stata diagnosticata FC atipica. Il test del sudore la prima volta è risultato 41 e la seconda volta 33 mEq/L cloro. Hanno detto che ero borderline. Da studio genetico è risultato che sono deltaF508 e TG12-T5. Da qui la diagnosi. Sono pancreatico sufficiente, fino a 35 anni non ho avuto nulla. Ora ho 44 anni e la mia FEV1 è all’ 88%, mentre cinque anni fa era 94% circa. Non ho mai avuto catarro fino ad un anno fa quando è stato isolato lo Stenotrophomonas maltophilia, che ancora sta li. Cosa mi devo aspettare nel mio futuro? Ci sarà una evoluzione lenta ma inesorabile o la forma che ho mi consentirà di bloccare la nefasta evoluzione? Ho un figlio di 9 anni e vorrei sapere che possibilità ci sono di vederlo grande.
Seconda domanda
Salve, io sono stato diagnosticato FC a 37 anni con le seguenti mutazioni: DF508 e TG12-T5. Ho letto i vostri articoli sui polimorfismi riguardanti TG12 e T5, però vorrei sapere che quota di proteina CFTR funzionante permette questa accoppiata. Vorrei cioè sapere se il dotto deferente proprio non funziona o se conserva una percentuale di funzionamento. Grazie.
In questo caso ci sono molti elementi che caratterizzano le “forme atipiche” di FC: il test del sudore con risultato border-line, la diagnosi “tardiva”, i sintomi respiratori modesti, la sufficienza pancreatica; inoltre il genotipo composto da una vera mutazione del gene CFTR (DF508) e da una variante, TG12-T5. Del tutto naturale e legittima la richiesta dell’interessato: “Come andrà a finire?”, di fronte ad una certa progressione della malattia polmonare, con una lievissima perdita di funzione respiratoria e la comparsa di germi tipici della FC.
Purtroppo non sono state pubblicate casistiche importanti di forme atipiche FC e quindi è difficile rispondere in base ad evidenza scientifiche. E’ troppo poco il tempo trascorso da quando vengono correntemente diagnosticate e inoltre c’è una loro (relativa) rarità che non permette di mettere insieme grandi numeri. Però quello che finora si sa permette di rispondere alla domanda sul futuro con ottimismo: in generale le forme atipiche hanno un decorso molto diverso dalle forme classiche, caratterizzato da una maggiore benignità e da una evoluzione sul piano respiratorio che, quando c’è, è comunque nettamente più lenta che nelle forme classiche.
Da che cosa dipende questo diverso andamento? Giustamente chi scrive lo mette in relazione con la quantità di proteina CFTR funzionante che è prodotta in presenza di un certo genotipo (in questo caso DF508/TG12-T5). A questo proposito, sappiamo che la mutazione DF508 permette che solo una frazione molto modesta di proteina CFTR raggiunga la membrana cellulare (è distrutta prima dai sistemi di controllo di qualità della cellula). Più complessi i meccanismi che riguardano la variante TG12-T5. Ricordiamo che si trova nel cosiddetto tratto T dell’introne 8 (= frammento non codificante) del gene CFTR. In questo frammento sono presenti sequenze ripetute di basi costituite alternativamente da 5,7,9 molecole di timina, che condizionano con la loro lunghezza l’efficacia del processo di “splicing” dell’esone 9. In altri termini, in presenza di un tratto 9T l’esone 9 viene processato correttamente consentendo la produzione di RNA messaggero completo (e quindi normale proteina CFTR) per il 95% dei cromosomi; tale percentuale scende rispettivamente fra il 50 e il 90% per la variante 7T e intorno all’8-10% per la variante 5 . Quindi, in conclusione la variante 5T porta alla produzione di una scarsa quantità di CFTR. Però non ci sono studi che forniscano un dato quantitativo preciso. Tutti gli studi sottolineano come 5T abbia una “penetranza” (=capacità di esercitare sintomi) molto variabile, probabilmente da collegare alla presenza di altre varianti del gene CFTR. Una di queste è appunto un’altra variante detta TG , che se ha lunghezza uguale o maggiore di 11 ripetizioni, ha l’effetto di limitare ulteriormente la produzione di CFTR normale. E quindi la combinazione TG12-T5 fa produrre generalmente una quantità (variabilmente) scarsa di CFTR normale, perciò dà sintomi variabili. Nella risposta Infertilità maschile e polimorfismi Poly-T e Poly-TG si discute in particolare degli effetti variabili di TG12-T5 sull’apparato riproduttivo.
