Mio figlio, affetto da FC, ha ereditato le seguenti mutazioni: S466X – R1070Q sull’allele materno e G542X sull’allele paterno. A quali classi appartengono queste mutazioni?
Sappiamo che chi è affetto da FC ha nel proprio genotipo due mutazioni del gene CFTR, situate una sul cromosoma numero 7 ereditato dal padre, l’altra sul cromosoma numero 7 ereditato dalla madre. Chi è portatore sano ha su di un cromosoma 7 una mutazione, sull’altro cromosoma 7 il gene normale.
La particolarità della situazione di questo bambino è di avere nel proprio genotipo non due, ma tre mutazioni del gene CFTR: una mutazione (G542X) è sul cromosoma 7 ereditato dal padre, le altre due (S466X-R1070Q) sul cromosoma 7 ereditato dalla madre. Questo implica che anche la madre ha una particolarità: è portatrice di due mutazioni, che sono però sullo stesso cromosoma 7: vuol dire che ha sempre una copia normale del gene sull’altro cromosoma 7, quindi non è malata.
La presenza di tre mutazioni nel genotipo di chi ha la malattia FC è un evento molto raro, di cui si sa poco ma che comincia ad essere segnalato. Ci viene chiesto a quali classi queste mutazioni appartengano.
La G542X è una mutazione “nonsense”, attribuita alla classe I delle mutazioni. E’ detta mutazione “priva di senso” o “stop”, perché arresta la sintesi della proteina ad un certo punto della sequenza degli aminoacidi che la compongono. Precisamente arresta la sintesi a livello dell’aminoacido che è in posizione 542, mentre normalmente gli aminoacidi sono in totale 1480.
La S466X è un’altra mutazione “nonsense” che arresta la sintesi della proteina quando è composta di 466 aminoacidi.
La R1070Q è invece una mutazione “missense” (= “errore di senso”) che sostituisce un aminoacido con un altro nella posizione 1070 della proteina.
Le mutazioni missense sono mutazioni che, al contrario di quelle di classe I, permettono la sintesi della proteina CFTR, che è però una proteina difettosa per il cambiamento di aminoacido intervenuto nella sua composizione. In relazione al tipo di difetto la proteina può funzionare più o meno bene e rientrare nelle classi II o III, quando funziona male, e nelle classi IV o V, quando conserva una qualche, seppure scarsa, funzionalità. Non abbiamo trovato a quale classe sia attribuita la R1070Q; inoltre non abbiamo trovato informazioni circa il ruolo che essa potrebbe avere in combinazione con la S466X. Studi eseguiti in malati FC riguardanti altre mutazioni che si presentavano entrambe sullo stesso cromosoma (1) hanno alla fine suggerito che la seconda mutazione si comportava talora come un “polimorfismo” (= variante non patogena), talora come una vera mutazione. In questo caso si potrebbe ipotizzare che la presenza sullo stesso cromosoma della R1070Q, che in ogni modo permette la sintesi di una certa quota di proteina, “mitighi” la presenza della S466X, che invece la impedisce notevolmente. Ma sono tutte ipotesi prive d’evidenze scientifiche. Bisognerebbe conoscere la frequenza in generale della R1070Q, sia da sola su di un solo cromosoma, sia in combinazione (con un’altra mutazione sullo stesso cromosoma o su un cromosoma diverso). Bisognerebbe conoscere il quadro clinico corrispondente a ognuna di queste situazioni, perché è sempre quello da cui si parte per ogni tipo di valutazione.
Monaghan KG, Feldman GL et all “Frequency and clinical significance of the S1235R mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene : results from a collaborative study ” Am J Med Genet 2000 Dec 11; 95(4):361-5
