Fegato in FC: a proposito di un gene modificatore, Serpina 1 variante Z

I soggetti con FC che possiedono l’allele (=variante) Z del gene che codifica per la proteina alfa1-antitripsina, gene che è stato chiamato SERPINA 1 (variante Z), sembrano avere un rischio 5 volte maggiore di epatopatia severa rispetto a quelli che non lo possiedono (1).

Il lettore, con un’osservazione molto acuta, si chiede se ci sia una relazione fra la presenza del gene SERPINA1-Z e il livello nel sangue della proteina stessa, l’alfa1-antitripsina. Questa proteina in genere non è misurata separatamente, però fa parte del gruppo delle proteine chiamate alfa 1- globuline, il cui livello complessivo viene periodicamente controllato nella malattia FC (fa parte infatti dell’indagine che valuta la quantità e la qualità di proteine presenti nel sangue).

La risposta all’ osservazione del nostro interlocutore è che da questa ricerca non si può sapere. Gli autori infatti hanno studiato con metodi di analisi genetica molecolare (=indagine del DNA) la presenza delle varianti del gene indicato nel corredo genetico del malato, ma non hanno messo in relazione il gene con la misura della proteina nel sangue. Hanno invece cercato l’esistenza di una relazione tra la presenza del gene e la proteina misurata a livello di tessuto epatico: hanno “saggiato” attraverso biopsia epatica la presenza della proteina nel fegato di due malati, uno con SERPINA1-Z e l’altro con SERPINA 1 non Z. Nel tessuto epatico la proteina è stata misurata con sofisticati metodi di immunoistochimica (attraverso anticorpi capaci di “rivelare” la sua presenza, anticorpi policlonali di coniglio e monoclonali di topo). In questo modo i ricercatori dicono di aver visto un accumulo della proteina prodotta da SERPINA1-Z all’interno degli epatociti; non si è visto accumulo di proteina se il gene è SERPINA1 privo della variante Z. Quindi ipotizzano, in base a questa osservazione, che ci sembra peraltro molto preliminare e documentata un po’ frettolosamente, che nel caso del gene SERPINA 1-Z, la proteina prodotta abbia un difetto di maturazione (simile a quello provocato nella proteina CFTR da alcune mutazioni del gene CFTR). E che questo difetto sia la causa facilitante il danno epatico: la proteina che non matura e rimane intrappolata all’interno dell’epatocita determinerebbe una reazione infiammatoria, che si manifesta con cellule epatiche indotte a “proliferare” e a sviluppare fibrosi e conseguente danno epatico.

Ma la ricerca non fa alcun cenno alla eventuale relazione fra il gene SERPINA1-Z e il livello di alfa1- antitripsina nel sangue. Dobbiamo dire che l’ipotesi del nostro lettore non è affatto fuor di luogo, anche se al momento non riteniamo sia possibile prevedere il destino del fegato dall’analisi diretta della proteina specifica nel sangue. La validità dell’ipotesi verrebbe confermata da una precedente ricerca sui geni modificatori; un gene modificatore della situazione polmonare (2,3), il gene MBL2, è stato studiato con metodi d’indagine molecolare (analisi del DNA) in campo genetico per identificare gli alleli (= le varianti) correlati con un andamento polmonare sfavorevole. Poichè il gene produce la proteina MBL2 che è dosabile nel sangue, si è potuto vedere che c’era una correlazione fra la presenza di un allele di MBL2 identificato come “sfavorevole” e la bassa presenza di questa proteina nel sangue. Il basso livello della proteina MBL2 nel sangue a sua volta era in relazione con una più precoce comparsa di Pseudomonas nel polmone del malato.

Per quanto riguarda la seconda parte della domanda: oggi si sa che i parametri biochimici

di funzionalità epatica (AST-GOT e ALT-GPT) , fosfatasi alcalina e GAMMAGT non rappresentano indicatori validi per predire l’andamento del quadro epatico. In FC è abbastanza frequente trovare modeste elevazioni nel sangue di questi indicatori, come nel caso della domanda. In realtà, essi hanno un andamento molto variabile nel tempo, che non appare strettamente legato al quadro anatomico dell’organo e che nella maggior parte dei casi non risulta predittivo di una evoluzione verso l’epatopatia. Sappiamo anche che l’acido ursodesossicolico, un farmaco specifico appartenente alla famiglia degli acidi biliari, può migliorare l’andamento di questi parametri di funzionalità epatica, ma non si sa con certezza se sia efficace nel prevenire la progressione della malattia epatica a lungo termine. Quindi, in caso d’elevazione di questi enzimi, quello che si rende necessario periodicamente è l’esame fisico del fegato per valutarne le dimensioni, il controllo degli enzimi stessi e l’ecografia epatica. Che non siano buoni indicatori dell’esistenza di un’epatopatia importante era apparso evidente anche in precedenti ricerche, in cui era stata tentata una correlazione fra alcuni geni (supposti) modificatori e la malattia epatica, identificata appunto attraverso l’alterazione degli enzimi epatici. Non si era approdati a niente, perciò in questo studio con soddisfazione i ricercatori sottolineano la scelta molto opportuna di criteri “stringenti” per la diagnosi di epatopatia severa ai fini dell’inclusione nella ricerca che hanno svolto. Questi criteri erano la presenza di ipertensione portale e di varici esofagee o rettali; assolutamente non considerati i livelli degli enzimi epatici.

1) Bartlett JR ET all “Genetic Modifiers of liver disease in cystic fibrosis “JAMA 2009: 302(10):1076-1083
2) La gravità della malattia polmonare FC può essere influenzata dall’azione combinata di due geni modificatori, Progressi di Ricerca, 14/03/08
3) Accurso F et all “Gene Modifiers in cystic fibrosis ” J Clin Invest 2008; 118(3): 389-841