Buongiorno, ho letto una vostra risposta ad una domanda rivolta da una mamma il 7 novembre 2010 sui farmaci VX-770 e VX-809. Riporto qui l’ultima frase della risposta che, pur esclusa dal contesto della stessa, ha il suo proprio senso: “Va ricordato che la DF508 è soprattutto una mutazione di classe II (difetto di maturazione), ma assume caratteristiche di classe III (difetto di regolazione del canale del cloro) una volta fatta maturare e portata nella sua sede di azione, la membrana cellulare apicale (anche per effetto di farmaci correttori, come il VX-809)”. Dunque, vorrei un chiarimento su queste ultime parole: io ne deduco che la proteina CFTR- deltaF508, pur con il farmaco adatto, potrà arrivare ad essere al massimo come quelle di III grado? E se ho ben capito questo, ne deriva quindi che non si abbandonerebbero mai le terapie attuali come aerosol, PEP ed antibiotici vari? Per non parlare dei batteri, che allora immagino resteranno sempre nei polmoni? In sostanza si allungherebbe certamente la vita e di certo è una cosa meravigliosa (vita però che immagino non raggiungerebbe comunque la vita media di un sano) ma, in ogni caso andrebbero fatte sempre tutte le terapie quotidiane? Io immagino di si…..vorrei capire bene. Grazie per la disponibilità che mostrate sempre nel rispondere alle nostre 10000 domande.
La nostra interlocutrice ha sostanzialmente capito bene il problema. La mutazione DF508 fa produrre una proteina CFTR difettosa che, a causa di un piccolo difetto (mancanza dell’aminoacido fenilalanina nella posizione 508 della catena proteica), viene riconosciuta come inadatta dal sistema di controllo della cellula e quindi non aiutata a maturare per arrivare alla membrana apicale della cellula stessa, ma distrutta. Questo tipo di difetto (arresto della maturazione) fa classificare la DF508 come mutazione di classe II. Tuttavia, si sa che una piccolissima quota di questa proteina sfugge al sistema di controllo e che la quota che può sfuggire può essere notevolmente aumentata sia con mezzi fisici (abbassamento della temperatura) che con mezzi chimici (sostanze che la aiutano a sfuggire al sistema di controllo): il VX-809 è un farmaco che favorisce questa fuga della proteina e la sua maturazione. I problemi ancora da risolvere peraltro sono parecchi: da un lato bisogna far afferire alla membrana apicale una quantità sufficiente di proteina (i farmaci correttori, tra cui appunto il VX-809, sono più o meno efficienti nel far maturare quantità sufficienti di proteina); dall’altro, la proteina che arriverebbe matura alla sua sede di azione rimarrebbe una proteina che manca dell’aminoacido fenilalanina e pertanto la sua funzione di canale per il cloro rimarrebbe debole, come è debole per la CFTR prodotta da mutazioni di classe III (in questo senso la CFTR-DF508 arrivata in membrana apicale si comporterebbe come una mutazione di classe III). In realtà, i risultati preliminari sul malato con questo farmaco si sono rivelati sinora modesti, tant’è che si sta programmando uno studio clinico su malati FC con mutazione DF508, ai quali si somministri contemporaneamente VX-809 e VX-770: in questa maniera la proteina CFTR difettosa verrebbe portata in membrana apicale e lì rinforzata nella sua funzione di canale del cloro con il potenziatore VX-770, attivo appunto su CFTR derivata da mutazioni di classe III (forse anche di classe IV). Si spera così di poter riprodurre i risultati già ottenuti su pazienti con mutazione G551D di classe III, che comporta appunto la presenza di proteina CFTR difettosa in membrana apicale.
Non possiamo invece dare risposta esauriente all’ultima parte della domanda, cioè se si dovrebbe in ogni caso, nonostante l’eventuale impiego di questi farmaci, continuare con le terapie tradizionali. Dipende dal grado complessivo di efficacia che saremo in grado di dimostrare per questi farmaci e per eventuali altri con azione simile e possibilmente più potente. Se avremo farmaci di questo tipo con sicura dimostrata efficacia, dipenderà molto da quanto il soggetto che tratteremo avrà o meno danneggiati organi fondamentali (polmoni in particolare): è evidente che ne trarrà più beneficio il soggetto in tenera età con minimo danno dei suoi organi ma ne beneficerà in qualche misura anche il soggetto con malattia avanzata, nel senso che questi farmaci potrebbero limitare e rallentare il progredire dei danni.
