Nella risposta ad un test genetico che ho avuto dal laboratorio si dice che i polimorfismi Poli-T e Poli-TG sono nell’introne 8 del gene CFTR. Ma che cosa sono gli introni e che significano questi polimorfismi?
In un frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poli-T, che è soggetto ad una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo tratto la sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina). Quante volte possono essere ripetute queste T? 5 volte (=variante 5T), 7 volte (= variante 7T), 9 volte (=variante 9T). Se prendiamo gli individui della popolazione generale, circa l’80% circa possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T, mentre nel 5% è presente la variante 5T.
Oggi si sa che il numero di ripetizioni del tratto T dell’introne 8 condiziona il buon funzionamento del gene e quindi la produzione di una quantità normale di proteina CFTR (si veda anche l’approfondimento riguardante la struttura dei geni e la funzione di esoni e introni). In presenza della variante 9T viene prodotta una quantità di proteina CFTR pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina variabile fra il 50 e il 90% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità modesta di proteina CFTR, variabile dall’8 al 10%. Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T si considera mutazione con “penetranza variabile” (cioè che interessa variamente in senso patologico i soggetti che la portano).
Che cosa influisce sulla penetranza del 5T? Il fatto che sia accompagnato, sempre nell’introne 8 del gene CFTR, da un altro polimorfismo, detto TG, in quanto costituito dalla sequenza di due basi, Timina e Guanina, che può essere ripetuta un numero variabile di volte e quindi avere “lunghezza” variabile (da 9 a 13 ripetizioni, eccezionalmente fino a 15). Se il tratto TG è ripetuto 12 o 13 volte (TG12 o TG13), è più probabile che il 5T provochi effetti patologici; se invece il tratto TG ha lunghezza 9, 10, 11 (TG9, TG10, TG11), è meno probabile che 5T dia conseguenze.
– Queste conseguenze è certo che si manifestano solo se la combinazione 5T-TG12 o 13 si accompagna ad una vera e propria “classica” mutazione del gene CFTR.
– E ci sono se questa vera mutazione è “in trans”, vale a dire sull’altro cromosoma 7 (quello in coppia), che contiene “l’altra” copia del gene CFTR. Abbiamo infatti due copie del gene CFTR: avendo dunque due cromosomi 7, uno che viene dal padre, uno dalla madre, l’interazione fra le due copie del gene è quella che determina la quantità complessiva della proteina CFTR prodotta e quindi in definitiva la presenza o assenza di manifestazioni di malattia.
Per un approfondimento su introne 8, esone 9 e “splicing” del gene CFTR si veda il documento Frequenza e significato dei polimorfismi “Poly-T” e “Poly-TG” pubblicato in questo sito nella sezione “Commenti di esperti”.
