Buon giorno, sono la mamma di un ragazzo FC di 22 anni e mutazioni DF508 e 711+5. Ho letto nel vostro sito della conclusione da parte della Vertex di due trial clinici fase III. In particolare mi riferisco al trial EXPAND, dove viene testata la combinazione tezacaftor+ivacaftor su pazienti con una mutazione F508del più altra con funzione residua. Ho visto che la mutazione di mio figlio non appare nello studio, ma ce n’è una molto simile (711+3A>G). Vorrei sapere: se questo farmaco venisse approvato, ne avrebbe diritto anche chi ha le mutazioni come mio figlio (con sufficienza pancreatica e quindi funzione residua)? Grazie infinite per tutto il vostro costante impegno.
Il problema generale posto da questa domanda riguarda sempre le mutazioni con funzione residua e la possibilità di trattamento con modulatori di CFTR. Abbiamo già detto che la definizione di funzione residua è abbastanza generica e include mutazioni che agiscono con meccanismo diverso sulla proteina CFTR. Da qui la difficoltà di prevedere l’effetto dei farmaci negli individui che hanno mutazioni che inducono segni clinici di funzione residua (la sufficienza pancreatica è in effetti un indicatore, seppure non certissimo, di una residua funzionalità di CFTR), ma che potrebbero avere differente meccanismo d’azione.
In questo caso l’attenzione di chi scrive è puntata su due mutazioni, 711+3A>G e 711+5G->A (la trascrizione completa della mutazione indicata nella domanda), che effettivamente hanno simile meccanismo d’azione: intervengono sullo splicing di CFTR e permettono la sintesi di una proteina parzialmente funzionante, oppure di una quota ridotta di CFTR normalmente funzionante (la cosa non si può conoscere se non attraverso prove di laboratorio). Sono due mutazioni che hanno storia simile anche per un altro dato: fino al 2012 nel database CFTR2 il loro effetto patogeno non era definito; in seguito, in base agli studi sul funzionamento, sono state classificate entrambe come mutazioni sicuramente causanti FC (naturalmente quando accompagnate da una seconda mutazione anch’essa sicuramente causante malattia). Però, se si esaminano le caratteristiche cliniche dei pazienti inclusi nel CFTR2 le similitudini fra le due mutazioni vengono meno: nei pazienti con 711+3A>G il valore del cloro nel sudore è mediamente 65mEq/L, la sufficienza pancreatica presente nell’80% dei casi. Invece nei pazienti con 711+5G->A il cloro è in media 92 mEq/L e la sufficienza pancreatica riguarda un numero molto inferiore di casi: il 25%. Quindi, sembra avere caratteristiche di maggior funzionamento residuo la proteina mutata per effetto di 711+3A>G rispetto a 711+5G->A.
Non sappiamo se queste valutazioni abbiano spinto i ricercatori a includere la prima e non la seconda nel trial Vertex. E ci troviamo nell’impossibilità di fare previsioni teoriche perché purtroppo il problema è complesso. Come già detto nella risposta precedente (1), ci auguriamo che gli avanzamenti nel campo dei saggi con organoidi o cellule epiteliali nasali possano offrire maggiori informazioni.
